Место фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций


Профессор С.В. Яковлев


ММА имени И.М. Сеченова

Фторхинолоны – большая группа антимикробных средств класса хинолонов –
ингибиторов ДНК–гиразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические
средства широкого спектра действия, характеризующиеся хорошими
фармакокинетическими свойствами, высокой степенью проникновения в ткани и
клетки, включая клетки макроорганизма и бактериальные клетки.

Нефторированные препараты класса хинолонов (налидиксовая кислота,
пипемидиевая кислота, оксолиниевая кислота) применяются в клинике с начала 60-х
годов. Эти препараты имеют ограниченный спектр действия (преимущественно в
отношении Enterobacteriaceae), невысокую биодоступность и применяются в основном
при лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных
инфекций (бактериальные энтероколиты, дизентерия).

Принципиально новые соединения удалось получить путем введения атома фтора в
6е положение молекулы хинолина. Наличие атома фтора (одного или нескольких) и
различных групп в разных позициях определяет особенности антибактериальной
активности и фармакокинетических свойств препаратов. Препараты группы
фторхинолонов внедрены в клиническую практику в начале 80-х годов, и сегодня они
занимают одно из ведущих мест в химиотерапии различных бактериальных инфекций.
Свойства фторхинолонов, позволившие им занять ведущие позиции в арсенале
современных антибактериальных средств
:

 

 

  • уникальный механизм действия среди антимикробных средств – ингибирование
    фермента бактериальной клетки – ДНК–гиразы;
  • высокая степень бактерицидной активности;
  • широкий спектр антимикробного действия, включающий грамотрицательные и
    грамположительные аэробные бактерии (некоторые препараты активны также в
    отношении анаэробов), микобактерии, хламидии, микоплазмы;
  • хорошее проникновение в ткани и клетки макроорганизма, где создаются
    концентрации, близкие к сывороточным или их превышающие;
  • длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта,
    что определяет их редкое дозирование – один или два раза в сутки;
  • доказанная в контролируемых клинических исследованиях высокая
    эффективность при лечении внебольничных и госпитальных инфекций практически
    любой локализации (верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящей системы,
    кожи и мягких тканей, костей и суставов, интраабдоминальной, гинекологической,
    печени и желчевыводящих путей, желудочно–кишечного тракта, глаз, центральной
    нервной системы, заболеваний, передающихся половым путем);
  • возможность применения в качестве эмпирической терапии при тяжелых
    инфекциях в стационаре;
  • хорошая переносимость препаратов и небольшая частота побочных эффектов.

Антибактериальная активность

 

Фторхинолоны препараты широкого спектра действия с преимущественной
активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных бактерий,
а также хламидий и микоплазм.

Наиболее выраженной активностью фторхинолоны обладают в отношении
грамотрицательных бактерий, главным образом Enterobacteriaceae, в
отношении которых их активность сравнима с цефалоспоринами IIIIV поколений.
Очень высокой чувствительностью к фторхинолонам обладают N.gonorrhoeae и
N.meningitidis, менее чувствительны Acinetobacter spp. Препараты
оказывают выраженное действие и на другие грамотрицательные бактерии (C.jejuni,
M.catarrhalis, Legionella spp.
), в том числе H.influenzae, включая штаммы,
продуцирующие

b-лактамазы [1]. P.aeruginosa обычно
умеренно чувствительна к фторхинолонам, среди которых наиболее активен
ципрофлоксацин. В отношении грамотрицательных бактерий наибольшей активностью
обладают ципрофлоксацин и офлоксацин [2].

Активность фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий менее
выражена, чем в отношении грамотрицательных. Стрептококки менее чувствительны к
фторхинолонам, чем стафилококки [3]. В последние годы синтезированы новые
препараты группы фторхинолонов, проявляющие более высокую активность в отношении
грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков, что позволило выделить их
в отдельную подгруппу и характеризовать как препараты 2-го поколения, в отличие
от препаратов 1-го поколения (табл. 1). Некоторые препараты 2-го поколения
фторхинолонов (моксифлоксацин, гареноксацин) проявляют также активность в
отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков.

Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин активны в отношении различных
микобактерий. Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и
микоплазм, причем препараты 1–го поколения – умеренной, препараты 2–го поколения
– высокой.

Анаэробные бактерии устойчивы или умеренно чувствительны к фторхинолонам,
поэтому при лечении больных со смешанной аэробной и анаэробной инфекцией (например,
интраабдоминальная и гинекологическая инфекция) фторхинолоны целесообразно
сочетать с метронидазолом или линкозамидами. Следует отметить, что некоторые
новые фторхинолоны (гатифлоксацин, моксифлоксацин) обладают хорошей активностью
в отношении анаэробов, включая Clostridium spp. и Bacteroides spp.,
что позволяет применять их при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.

Области клинического применения фторхинолонов

 

Фторхинолоны с успехом применяются при лечении различных инфекций. В
многочисленных контролируемых исследованиях показана высокая клиническая
эффективность фторхинолонов при инфекциях практически любой локализации (как
внебольничных, так и госпитальных) [4].

Препараты 1го поколения главным образом следует применять при госпитальных
инфекциях (табл. 2). Их значение при внебольничных инфекциях дыхательных путей
ограничено изза невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя
S.pneumoniae
. Наиболее хорошо изученными препаратами являются ципрофлоксацин,
офлоксацин и пефлоксацин. Ципрофлоксацин обладает достаточно высокой природной
активностью в отношении P.aeruginosa, сравнимой с активностью наиболее
активных в отношении этого микроорганизма препаратов цефтазидима и меропенема. В
то же время настораживает отчетливая тенденция, наблюдаемая в последние годы,
роста частоты устойчивых штаммов P.aeruginosa в ОРИТ к фторхинолонам.

Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) являются
препаратами выбора при лечении различных инфекций мочевыводящих путей, в том
числе госпитальных. Хорошее проникновение указанных препаратов в ткань
предстательной железы делает их практически безальтернативными средствами при
лечении бактериального простатита.

Как было отмечено, ранние фторхинолоны нецелесообразно применять при
внебольничных респираторных инфекциях. В то же время при госпитальной пневмонии
эти препараты имеют важное значение, так как высокоактивны против наиболее
актуальных возбудителей (Enterobacteriaceae, S.aureus, P.aeruginosa),
причем в ОРИТ при пневмонии, связанной с ИВЛ, предпочтение следует отдавать
ципрофлоксацину, обладающему наиболее выраженной природной активностью против
синегнойной палочки (в связи с тем, что в ОРИТ нашей страны частота резистентных
к ципрофлоксацину штаммов P.aeruginosa превышает 30%, этот препарат
следует назначать только в случае установленной чувствительности микроорганизма).
В нереанимационных отделениях хирургического и неврологического профиля
высокоэффективны при госпитальной пневмонии офлоксацин и пефлоксацин.

Важное значение ранние фторхинолоны имеют при интраабдоминальных
хирургических инфекциях. В рекомендуемых ранее схемах антибактериальной терапии
перитонита в качестве средств 1го ряда обычно указывались цефалоспорины IIIII
поколения, в сочетании с линкозамидами или метронидазолом. В связи с глобальным
ростом устойчивости госпитальных штаммов Enterobacteriaceae к
цефалоспоринам III поколения, в последние годы фторхинолоны в сочетании с
метронидазолом все чаще рекомендуются в качестве средств 1-го ряда.
Эффективность различных препаратов ранних фторхинолонов при интраабдоминальных
инфекциях сравнима. При инфекциях печени и желчевыводящих путей, по всей
видимости, предпочтение следует отдавать пефлоксацину, концентрации которого в
желчи высокие.

Фторхинолоны также рекомендуются у больных с панкреонекрозом для профилактики
инфицирования. Степень пенетрации фторхинолонов в различные ткани происходит
путем пассивной диффузии и обусловлена их физикохимическими свойствами
липофильностью, значением рКа и связыванием с белками плазмы [5]. Перспективными
фторхинолонами при интраабдоминальных инфекциях являются новые препараты
левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин.

Фторхинолоны обычно не рекомендуются при инфекциях ЦНС в связи с невысокой
пенетрацией в СМЖ, однако при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями,
устойчивыми к цефалоспоринам III поколения, значение фторхинолонов возрастает. В
этом случае предпочтительнее использовать пефлоксацин.

Наличие у некоторых фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина)
двух лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию с целью
уменьшения стоимости лечения. В связи с высокой биодоступностью офлоксацина и
пефлоксацина, дозы этих препаратов при внутривенном и пероральном применении
одинаковы. У ципрофлоксацина биодоступность ниже, поэтому при переходе с
парентерального введения на прием внутрь с целью поддержания терапевтических
концентраций в крови следует увеличить пероральную дозу препарата (например, в/в
100 мг ==> внутрь 250 мг; в/в 200 мг ==> внутрь 500 мг).

Препараты 2го поколения фторхинолонов характеризуются более высокой
активностью в отношении грамположительных инфекций, и прежде всего
S.pneumoniae
[6,7]. В связи с этим препараты левофлоксацин, моксифлоксацин,
спарфлоксацин и гатифлоксацин могут назначаться при внебольничных инфекциях
дыхательных путей (табл. 3). Высокая активность этих препаратов в отношении
основных возбудителей урогенитальных инфекций (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз)
позволяет с высокой эффективностью применять их при заболеваниях, передающихся
половым путем. В перспективе эти препараты могут занять ведущее место при
лечении гинекологических инфекций малого таза (учитывая частое сочетание
грамположительных или грамотрицательных бактерий с атипичными микроорганизмами
хламидиями и микоплазмами), однако это требует подтверждения в клинических
исследованиях. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов, такие как
моксифлоксацин, гатифлоксацин, обладают очень широким спектром антимикробной
активности, включающем также анаэробные микроорганизмы и метициллинрезистентные
стафилококки [7,8,9]. Учитывая это, данные препараты в перспективе могут стать
средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в
стационаре внебольничной пневмонии тяжелого течения, пневмонии, связанной с ИВЛ,
сепсиса, смешанных аэробноанаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.

При назначении фторхинолонов следует учитывать возможность
фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами. Прежде
всего данный риск имеется при пероральном приеме фторхинолонов. Ряд препаратов
(антациды, соли висмута, кальция, препараты железа) уменьшают биодоступность
фторхинолонов, что может привести к снижению эффективности последних. Некоторые
фторхинолоны вызывают повышение концентраций теофиллина в крови при их
сочетанном назначении. Это характерно для эноксацина, ципрофлоксацина, в меньшей
степени – пефлоксацина и грепафлоксацина; в то же время офлоксацин,
левофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин не изменяют фармакокинетику
теофиллина.

В заключение следует отметить, что фторхинолоны являются важнейшими
препаратами в современной химиотерапии бактериальных инфекций, что подтверждено
20-летним опытом их клинического применения. Эти препараты с высокой
эффективностью применяются у взрослых при лечении инфекций практически любой
локализации. В то же время следует предостеречь врачей в отношении неоправданно
широкого или необоснованного назначения фторхинолонов, особенно в амбулаторной
практике. В последние годы наблюдается увеличение резистентности микроорганизмов
к фторхинолонам. Отмечается повышение частоты выделения устойчивых к
фторхинолонам штаммов P.aeruginosa, Staphylococcus spp., S.pneumoniae, а
также снижение чувствительности у некоторых других микроорганизмов. Наш опыт
свидетельствует, что в случае широкого и бесконтрольного применения
фторхинолонов в стационаре может довольно быстро снижаться чувствительность к
ним госпитальных штаммов микроорганизмов с закономерным снижением клинической
эффективности препаратов. В этой связи важным является строгое обоснование
назначения фторхинолонов в адекватной дозе в каждом конкретном случае.

Оставить комментарий