Применение комбинации паклитаксела, цисплатина и фторурацила в амбулаторной химиотерапии злокачественных опухолей


Д.м.н. Л.В. Платинский, профессор В.В. Брюзгин, д.м.н. А.Г.
Блюменберг, к.м.н. В.Д. Соколова, к.м.н. А.В. Михайловский


Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Многочисленные экспериментальные исследования и клинические наблюдения
подтвердили целесообразность одновременного применения нескольких
противоопухолевых препаратов. К наиболее популярным эффективным комбинациям при
злокачественных опухолях различных локализаций относятся схемы СМF
(циклофосфамид, метотрексат, фторурацил), САF (циклофосфамид,
доксорубицин, фторурацил), САР (циклофосфамид, доксорубицин,
цисплатин) и РF (цисплатин, фторурацил). Каждая из указанных
комбинаций проявила активность той или иной степени при нескольких
злокачественных новообразованиях.

Последние годы ознаменовались стремительным введением в клиническую практику
таксанов – препаратов с оригинальным антимитотическим действием и широким
спектром противоопухолевой активности, которые стали занимать ведущее место в
химиотерапии последних лет. При этом главная роль отводится паклитакселу,
первому препарату этой группы, клиническое изучение которого относится к началу
90–х годов. К настоящему времени накоплен огромный опыт его применения как в
режиме монохимиотерапии, так и в комбинации с другими препаратами практически
при всех злокачественных новообразованиях [4]. Установлена высокая активность
паклитаксела при раке легкого, раке яичников и раке молочной железы [1,2,3].
Появились работы, указывающие на эффективность паклитаксела в сочетании с
другими препаратами при раке мочевого пузыря, раке предстательной железы, раке
яичка, раке шейки матки и эндометрия [6,9,10,13,14]. В меньшей степени изучена
эффективность комбинаций, включающих паклитаксел при злокачественных опухолях
головы и шеи, раке желудка и пищевода [1,12]. Имеются лишь единичные сообщения
об эффективности комбинации, включающей паклитаксел, цисплатин и фторурацил при
этих заболеваниях [5,7,8].

При создании комбинации ТРF (паклитаксел, цисплатин и
фторурацил) учитывались экспериментальные и клинические данные, указывающие на
потенцирование лечебного действия цисплатина и фторурацила, а также его
синергизм с паклитакселом. Значение цисплатина в химиотерапии злокачественных
опухолей очень велико. Несмотря на то, что в режиме монохимиотерапии
эффективность цисплатина не выходит за пределы 30%, этот препарат можно
поставить на первое место среди всех противоопухолевых препаратов 80–х годов.
Что касается фторурацила, то он более 30 лет постоянно используется при лечении
опухолей желудочно–кишечного тракта и молочной железы.

С 1997 г. в отделении амбулаторной диагностики и лечения опухолей
осуществлялось исследование по применению схемы ТРF при лечении распространенных
форм злокачественных опухолей различных локализаций с использованием препаратов
паклитаксела различных фирм–производителей. Химиотерапия по схеме ТРF проведена
94 больным, которые получили 268 курсов химиотерапии, в среднем 2–4 курса.

Ограниченное число больных при каждой локализации объясняется тем, что,
помимо обязательных для проведения химиотерапии условий, учитывающих общее
состояние, возраст, сопутствующие заболевания и т.п., существенное значение
приобретают материальные возможности больного. Химиотерапия проводилась по
схеме: паклитаксел 120–140 мг/м2 в 1–й день лечения, цисплатин по
70–75 мг/м2 во 2–й день лечения, фторурацил 300–400 мг/м2
ежедневно с 1 по 5–й день лечения. Лейковорин (назначался при раке желудка) по
25–50 мг внутримышечно, ежедневно с 1 по 5–й день лечения.

Наиболее активно комбинация изучалась при раке желудка. Следует сказать, что
последнее десятилетие характеризуется применением при раке желудка большого
числа комбинаций, включающих новые препараты: паклитаксел, доцетаксел,
гемцитабин, капцетабин. Поэтому предложенная схема лечения представляет
несомненный интерес. Оценивалась эффективность и токсичность у пациентов, ранее
не получавших химиотерапию. В группу включено 53 больных, получивших 118 курсов,
с морфологически подтвержденным диагнозом и распространенной формой заболевания.
Характеристика пациентов представлена в таблице 1.

17 больных получили 1 курс химиотерапии, 19 больных – 2 курса, 9 больных – 3
курса, 6 больных – 4 курса, 2 больных – 6 курсов химиотерапии. Полный эффект не
зарегистрирован ни в одном случае. Частичный эффект отмечен у 28 (52,8%)
больных, стабилизация процесса отмечена у 9 (16,9%) пациентов на срок от 3–х до
8 месяцев, прогрессирование – у 16 (30,1%).

Наибольшая эффективность отмечена при метастатическом поражении
периферических лимфатических узлов и яичников (65%). При метастазах в печень
объективный эффект наблюдался у 14 (48,3%) из 29 больных. Наименьший эффект
зарегистрирован при оценке размеров первичной опухоли – 39%. Тем не менее 5
больных, ранее признанных неоперабельными после 4–6 курсов химиотерапии, были
подвергнуты операции. У 8 больных, несмотря на положительный результат,
дальнейшее лечение не проводилось в связи с отсутствием возможности приобретения
лекарственных препаратов.

12 больных раком пищевода (11 мужчин и 1 женщина) получили комбинацию ТРF, из
них 3 по поводу рецидива заболевания, а 9 пациентов – в связи с
неоперабельностью первичной опухоли или наличием отдаленных метастазов. Из них в
анамнезе у 2 проводилась лучевая терапия. Средний возраст в этой группе составил
52,4±2,1 года. Общее состояние по критериям ВОЗ оценивалось: 1 балл – 4
пациента, 2 балла – 6 больных и 3 балла – 2 больных. В этой группе пациентов
одновременно с проведением химиотерапии по предложенной схеме одновременно
осуществлялась интенсивная симптоматическая терапия, включающая самые активные
антиэметики, препараты для парентерального питания и гепатопротекторы. Дозы
паклитаксела в этой группе были несколько снижены (до 120 мг/м2)
из–за тяжести состояния пациентов. Больные получили от 1 до 4–х курсов. Общее
число курсов – 26.

Частичное объективное улучшение выявлено у 5 (41,6%) больных, стабилизация
болезни у 3 пациентов, прогрессирование – у 4. Наибольшая чувствительность
выявлена при метастазах в лимфатические узлы и печень. После лучевой терапии
химиотерапия была не эффективна. Продолжительность эффекта составила от 2 до 5
месяцев. Средняя продолжительность жизни у больных, леченных с эффектом – 9,5
месяцев, у больных, леченных без эффекта – 3,2 месяца.

Химиотерапию опухолей головы и шеи (ОГШ) отличают специфические особенности,
связанные с опасностью появления рвотных реакций, возможности возникновения
кровотечения и недостаточность питания у многих пациентов. Гетерогенность
злокачественных опухолей головы и шеи затрудняет сравнительную оценку
результатов лечения. На эффективность химиотерапии влияют степень
дифференцировки новообразования, локализация первичной опухоли и предшествующая
терапия. Важным достижением в химиотерапии ОГШ явилась комбинация, включающая
цисплатин с фторурацилом. Однако принципиальное повышение эффективности отмечено
лишь при включении в указанную комбинацию доцетаксела. Поэтому замена
доцетаксела на паклитаксел представляет особый интерес. Химиотерапия комбинацией
ТРF осуществлена у 20 больных. Возраст больных от 48 до 69 лет. 16 мужчин, 4
женщины. 9 больных в прошлом подвергнуты операции, 8 получали лучевую терапию.
Общее среднее состояние по критериям ВОЗ – 1–2 балла. Предполагаемая
продолжительность жизни – не менее двух месяцев. Рацион питания – более 2000
ккал/сут. Время от предыдущего лечения было более 2 месяцев.

Сведения об эффективности химиотерапии представлены в таблице 2.

Самые хорошие результаты получены при лечении рака глотки, гортани и рака
слизистой полости рта. Малое число больных не позволяет правильно оценить
результаты лекарственного лечения рака челюсти и рака слюнных желез. Как видно
из таблицы 3, на результаты химиотерапии определенное влияние оказывают
локализация опухоли, степень дифференцировки и предшествующая лучевая терапия.
Средняя продолжительность ремиссии 6,1 мес. Другая большая группа больных
опухолями головы и шеи, не вошедших в исследование, параллельно лечилась
многочисленными комбинациями противоопухолевых препаратов. При этом
эффективность лечения составила от 27% (цисплатин + фторурацил) до 70% (паклитаксел
+ цисплатин + фторурацил + блеомицин).

9 больных раком яичников при прогрессировании заболевания после применения
химиотерапии по схемам 1–й линии: цисплатин с циклофосфамидом или цисплатин,
адриамицин и циклофосфамид получали лечение комбинацией препаратов ТРF (2–я
линия химиотерапии). У 5 пациенток (55,5%) отмечен объективный эффект, из них
одна полная регрессия опухоли.

Сводные данные по применению комбинации ТРF приведены в таблице 3.

Побочные реакции

 

Побочные эффекты схемы ТРF были обусловлены токсичностью входящих в
комбинацию препаратов. В амбулаторных условиях побочные явления химиотерапии
приобретают особое значение. Возникновение тяжелых осложнений во внебольничных
условиях может иметь роковой исход. Поэтому профилактика и лечение осложнений
при проведении амбулаторной химиотерапии занимает ведущее место. Те или иные
побочные эффекты отмечались у 85 (90,4%) больных, причем с каждым последующим
курсом степень токсичности нарастала. Однако следует отметить, что у большинства
пациентов побочные явления проявлялись в умеренной степени и лишь у 10 человек
токсичность послужила причиной досрочного прекращения лечения. Сведения о
токсичности III–IV степени представлены в таблице 4.

Лейкопения возникала, как правило, через 2 недели после окончания курса и
продолжалась 1–3 недели. Тромбоцитопения появлялась после 2–х – 3–х курсов
химиотерапии. Серьезным осложнением для больных раком пищевода и глотки являлась
рвота, что приводит к необходимости использования самой интенсивной
противорвотной терапии. Использование гемодеза, реополиглюкина, аминостерилов –
нефро– и гепа–белковых препаратов, витаминов и глюкозы снижает частоту и степень
токсичности и позволяет проводить химиотерапию по схеме ТРF пациентам,
находящимся в неудовлетворительном состоянии.

Полученные результаты превосходят по эффективности все известные рутинные
схемы, демонстрируют возможность активного применения схемы ТРF в амбулаторных
условиях и указывают на приоритетность использования в настоящее время данной
комбинации препаратов при лечении рака желудка, рака пищевода и злокачественных
опухолей головы и шеи.

Оставить комментарий