Эффективность таблетированной (кишечнорастворимой) формы циклоферона в терапии герпетической инфекции

С. А. Сельков, доктор медицинских наук, профессор,
О. В. Павлов, кандидат биологических наук, А. Л. Коваленко, кандидат химических
наук

НТФФ Полисан, Санкт-Петербург

Среди лекарственных препаратов, применяемых для лечения герпетической
инфекции, наибольшее распространение в клинической практике приобрели
синтетические аналоги пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов, ингибирующих
ключевые ферменты репликации вируса: — ацикловир (вролекс, зовиракс,
ациклогуанозин), а также валцикловир (валтрекс), фамцикловир (пенцикловир),
фоскарнет, видарабин и их всевозможные комбинации, а также препараты
ненуклеозидной природы — интерфероны, ДС-РНК, ингибиторы протеолиза и др.

Однако опыт длительного применения этих средств, особенно ацикловира, показал
существенное снижение клинического эффекта во времени, что обусловлено
образованием резистентных штаммов вируса герпеса.

Вследствие этого в настоящее время наибольшее внимание уделяется разработке
комбинированных методов лечения с применением аналогов нуклеозидов, ингибиторов
ферментов, цитокинов и индукторов интерферона.

В настоящее время наиболее изученным из разрешенных к клиническому применению
индукторов интерферона является препарат циклоферон, выпускаемый в виде раствора
для инъекций и хорошо себя зарекомендовавший для лечения широкого спектра
вирусных и бактериальных инфекций, в том числе герпетической.

Исследования показали, что препарат in vitro полностью подавляет репликацию
вируса герпеса первого типа и цитомегаловируса в культуре клеток, и проявляет
высокую эффективность in vivo на моделях герпетического поражения (герпетический
конъюнктивит и герпетический энцефалит) у экспериментальных животных (кроликов).

Учитывая эпидемиологию герпетической инфекции и необходимость амбулаторного
применения препарата, представляется целесообразным внедрение в клиническую
практику более удобной оральной формы циклоферона.

Целью настоящей работы явилось проведение рандомизированного
клинико-лабораторного исследования эффективности оральной лекарственной формы
циклоферона у 90 пациентов для лечения герпетической инфекции двойным слепым
методом.

Исследуемый препарат: циклоферон (Cycloferonum) N-метил-N-(1-дезокси-d-глуцитол-1-ил)
аммоний-10-карбоксиметиленакридон в виде таблеток коричневого цвета с
кишечнорастворимой оболочкой по 0,15 г. Вводился орально один раз в сутки в дозе
0,3-0,6 г (две-четыре таблетки).

Препарат сравнения: ацикловир (Acyclovirum, производства AZT, Россия) в виде
таблеток по 0,2 г. Принимается орально пять раз в сутки в суточной дозе 80-100
мг/кг.

В клиническое исследование были включены больные герпетической инфекцией,
удовлетворяющие следующим условиям: возраст 14-60 лет; отсутствие тяжелых
сопутствующих заболеваний.

Диагноз герпетической инфекции ставился на основе клинико-эпидемиологических
данных и подтверждался лабораторными методами (ПЦР, ИФА).

Всего было обследовано 125 пациентов, из них 42 мужчины и 83 женщины. Возраст
— от 18 до 60 лет, в среднем 33,9±10,3 лет. Диагноз H.labialis был поставлен 23
пациентам, H.henitalis — у 94, сочетанная форма — у 8.

Длительность заболевания колебалась от 0,5 лет до 16 лет, составляя в среднем
4,1±0,8 лет.

35 пациентов ранее использовали ацикловир или его аналоги в лечении
герпетической инфекции.

Было сформировано три группы больных.

Первая группа (группа I) из 38 пациентов получала циклоферон по одной
таблетке орально два раза в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29-й
день лечения. Курс лечения один месяц. Всего на курс лечения 24 таблеток
циклоферона.

Вторая группа (группа II) из 36 человек получала ацикловир ежедневно по две
таблетки по 0,2 г пять раз в день в течение 8—10 дней. Всего на курс лечения
40—50 таблеток ацикловира.

Третья группа (группа III) из 51 пациентов принимала циклоферон по одной
таблетке на прием два раза в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26,
29-й день лечения и дополнительно ацикловир ежедневно по одной таблетке пять раз
в день в течение 8—10 дней.

Рандомизация больных осуществлялась по очередности поступления (первый в
группу I, второй в группу II и т. д.).

Эффективность проводимой терапии оценивалась по клиническим и лабораторным
критериям оценки протекания герпетической инфекции.

Для этого использовали следующие клинические показатели:
— частота обострений;
— длительность обострений;
— интенсивность обострений.

Частота обострений у пациентов с положительной динамикой показана в табл. 1.

Таблица 1. Количество обострений в год

Группы Терапия До лечения После лечения Снижение частоты обострений, % от исходного
I Циклоферон 8,9±4,7 2,7±1,9 68
II Ацикловир 9,6±6,5 4,4±4,0 50
III Циклоферон + ацикловир 9,7±4,2 3,9±4,5 62

При сравнении действия препаратов на пациентов каждой группы было выявлено,
что частота обострений в группе I снизилась на достоверно большую величину (Р<0,05),
чем в группе II. Согласно этим результатам был сделан вывод, что циклоферон
более эффективно уменьшает частоту возникновения рецидивов герпетической
инфекции, чем ацикловир. Длительность обострений представлена в табл. 2.

Таблица 2. Длительность обострений, дни

Группы Терапия До лечения После лечения Уменьшение длительности обострений, % от исходного
I Циклоферон 8,9±5,4 3,9±2,7 56
II Ацикловир 6,4±2,2 3,6±1,9 44
III Циклоферон + ацикловир 6,4±1,6 3,0±2,0 54

Среднее значение снижения длительности рецидивов в группе I было достоверно
выше (Р<0,1), чем в группе II. Таким образом, циклоферон более эффективно, чем
ацикловир, сокращал период проявления герпетической инфекции у обследованных
пациентов. Различия между группами I и III, II и III соответственно не были
статистически значимыми.

Интенсивность проявлений герпетической инфекции оценивалась лечащим врачом по
пятибалльной шкале. Результаты представлены в табл. 3.

Таблица 3. Интенсивность обострений, в баллах по 5-балльной шкале

Группы Терапия До лечения После лечения Уменьшение интенсивности обострений, % от исходного
I Циклоферон 4,5+0,8 1,7±1,1 64
II Ацикловир 4,1+0,9 2,1±1,1 51
III Циклоферон + ацикловир 4,3+0,9 1,6±1,2 64

Степень проявления инфекции у пациентов I группы снижалась на достоверно
большую величину, чем у пациентов II группы (Р<0,05), что свидетельствует о
большей эффективности циклоферона по сравнению с ацикловиром. Различия между
группами I и III, II и III соответственно не были статистически значимыми.

Таким образом, на основании результатов клинического обследования пациентов
можно сделать вывод о том, что циклоферон, используемый в качестве средства
лечения герпетической инфекции, в большей степени улучшает основные клинические
показатели состояния больного, чем ацикловир.

Вирусу простого герпеса в организме хозяина противостоят различные иммунные
механизмы, включающие цитотоксические Т-лимфоциты, естественные киллеры, факторы
гуморального иммунитета, мононуклеарные фагоциты, цитокины. При таком
разнообразии факторов, участвующих в контроле герпесвирусной инфекции, важно
оценить относительный вклад каждого из них до и после лечения, благодаря чему
можно сделать вывод о том, какие звенья иммунной системы преимущественно
активизируются (или подавляются) под воздействием того или иного лекарственного
препарата. С этой целью в рамках данного исследования был проанализирован
широкий спектр иммунологических показателей, характеризующих состояние различных
компонентов клеточного и гуморального иммунитета.

Динамика изменений общего сывороточного IFN представлена в табл. 4.

Таблица 4. Содержание общего сывороточного IFN, ME/мл (норма: 0-8)

Группы Терапия До лечения После лечения Повышение уровня IFN, % от исходного
I Циклоферон 17,0±1,2 20,0±2,2 18
II Ацикловир 21,0±2,9 22,5±3,5 7
III Циклоферон + ацикловир 20,4±2,6 24,0±3,6 22

Как видно из таблицы, содержание IFN под действием ацикловира увеличивалось в
среднем на 7%, тогда как циклоферон повышал уровень IFN в крови в среднем на
18%. Наиболее эффективным оказалось сочетание этих двух препаратов, их
совместное применение приводило к повышению содержания IFN в среднем на 22%.
Различие по этому показателю между группами II и III было статистически
достоверным (Р<0,05).

В табл. 5 представлены средние значения уровня продукции IFN-a/b у пациентов
с положительными изменениями до и после приема препаратов.

Таблица 5. Уровень продукции IFN-a/b, ME/мл (норма: 250—520)

Группы Терапия До лечения После лечения Повышение уровня IFN, % от исходного
I Циклоферон 178±54 240±69 38
II Ацикловир 123±33 174±45 44
III Циклоферон + ацикловир 133±55 208±78 68

Из таблицы видно, что монотерапия циклофероном и сочетание циклоферона с
ацикловиром приводили к увеличению уровня продукции IFN-a/b практически до
нормы, тогда как у пациентов, принимавших ацикловир, уровень продукции
интерферона после лечения оставался ниже нормальных значений.

Наибольший стимулирующий эффект в отношении продукции интерферонов a и b
наблюдался у пациентов III группы, принимавших одновременно циклоферон и
ацикловир.

Сравнение средних величин относительного приращения уровня продукции IFN-g
показало отсутствие значимых различий между группами. Таким образом, на
основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что изучаемые
препараты и их сочетание равноценны по своему воздействию на продукцию IFN-g
клетками.

Естественные цитотоксические клетки (natural killer — NK), обладающие
спонтанной цитотоксической активностью в отношении широкого спектра
клеток-мишеней, в том числе клеток, инфицированных вирусами, являются важным
клеточным звеном неспецифического иммунного ответа. Эти клетки представляют
первую линию защиты от вирусинфицированных клеток, а также продуцируют ряд
цитокинов.

Средние значения активности NK-клеток у больных с положительными изменениями
представлены в табл. 6.

Таблица 6. Цитотоксическая активность NK-клеток, % (норма: 46—50)

Группы Терапия До лечения После лечения Повышение активности,% от исходного
I Циклоферон 34+8 41+7 24
II Ацикловир 35+4 39+2 11
III Циклоферон + ацикловир 37+5 45+5 23

Как видно из таблицы, активность NK-клеток в группах II и III повышается на
большую величину, чем в группе II, причем в группах I и III показатель
активности после лечения практически достигал нормы, тогда как в группе II эти
значения до и после лечения оставались ниже нормальных показателей.

Терапия циклофероном как в отдельности, так и в сочетании с ацикловиром более
эффективно повышала активность мононуклеарных фагоцитов, чем терапия ацикловиром,
средние показатели фагоцитоза после лечения в группах I и III практически
соответствовали норме, тогда как в группе II и после лечения эти величины
оставались пониженными.

Спонтанная миграция клеток увеличивалась приблизительно на треть.
Статистический анализ показал, что достоверных различий между группами по этому
показателю нет.

Наибольшее среднее приращение результатов НСТ-теста наблюдалось в группе II,
однако статистический анализ свидетельствует о том, что различия между группами
недостоверны.

Определение сывороточных иммуноглобулинов является одним из основных
количественных тестов, позволяющих оценить состояние гуморального звена
иммунитета. В данном исследовании измеряли концентрацию иммуноглобулинов трех
основных классов — М, А и G. Для определения использовали метод радиальной
иммунодиффузии по Манчини.

Различия в величине приращения концентрации Ig М после лечения были
статистически недостоверны для всех трех групп.

Циклоферон и ацикловир по отдельности вызывают сходные эффекты. Продукции Ig
А и их средние значения статистически не отличаются друг от друга. Сочетанное
применение этих препаратов, напротив, повышало уровень Ig А в крови.

Эффект воздействия циклоферона и ацикловира на уровень IgG был одинаков.

Для оценки специфического гуморального ответа, направленного против вируса
герпеса, определяли IgG к вирусу простого герпеса I и II типа методом
иммуноферментного анализа.

Различия в эффектах препаратов между группами были статистически
недостоверны.

В рамках данного исследования определялось наличие или отсутствие делеции
гена GSTM1. Этот анализ проводился с целью проверки предположения о том, что
продукт этого гена участвует в метаболизме циклоферона в организме и тем самым
способствует интерферон-индуцирующей активности этого препарата. Группы
пациентов, получавших циклоферон (группы I и III), были разделены на две
подгруппы: пациенты, имеющие ген (GSTM+), и пациенты с делецией гена (GSTM 0/0).
В этих подгруппах анализировали результаты клинических наблюдений (частота и
длительность рецидивов, интенсивность проявления обострений заболевания) и
данные лабораторных исследований (интерфероновый статус и активность NK-клеток).
Сравнивались изменения как в подгруппе в целом, так и отдельно у пациентов с
положительными и отрицательными изменениями.

Проведенный статистический анализ данных не выявил достоверных различий между
подгруппами GSTM 0/0 и GSTM1+ по эффекту препаратов на частоту и длительность
рецидивов, интенсивность обострений, уровень общего интерферона в сыворотке,
продукцию интерферонов a, b и g in vitro, а также цитотоксическую активность
NK-клеток.

На основе полученных данных можно предположить, что действие циклоферона не
связано с его метаболизмом, и это позволяет одинаково эффективно использовать
этот препарат в генетически гетерогенных группах пациентов.

Заключение

При проведении исследования было использовано несколько схем терапии
таблетированным препаратом циклоферон. Помимо стандартной схемы, описанной выше,
наиболее эффективными, особенно с профилактической точки зрения, оказались
короткие схемы приема препарата (по одной таблетке два раза в день в течение
недели) с месячным перерывом.

В целом результаты исследования позволяют сделать следующие выводы.

1. Таблетированная форма циклоферона хорошо переносится и не вызывает
побочных эффектов при использовании вышеупомянутых схем терапии. В настоящем
исследовании не было отмечено случаев индивидуальной непереносимости препарата.

2. Наиболее эффективной в терапии рецидивирующей герпетической
инфекции оказалась схема лечения, сочетающая использование противовирусного
препарата (в нашем исследовании ацикловир) и индуктора интерферона циклоферон.

3. Препарат циклоферон не обладает иммунотоксическими эффектами, об
этом можно судить по отсутствию подавления функциональных и количественных
параметров иммунной системы.

4. Таблетированная форма циклоферона эффективно индуцировала выработку
интерферонов a/b и в меньшей степени g -интерферона, а также цитотоксическую
активность NK-клеток, обеспечивая таким образом противовирусное действие
препарата.

5. Самостоятельный курс приема таблеток циклоферона в виде монотерапии
может эффективно использоваться при лечении герпетической инфекции.

6. Отсутствие различий в эффективности терапии у генетически
гетерогенных по экспрессии гена, кодирующего глутатион-S-трансферазу, пациентов
может быть важным доказательством того, что именно неизменная молекула
циклоферона является действующим индуктором.

Полученные данные позволяют рекомендовать таблетки циклоферона в стандартных
дозах различным пациентам независимо от их способности к метаболизму
ксенобиотиков.

Литература

1. Кондратьева Г. А., Екимова В. И., Иовлев В. И. Определение противовирусной
активности интерферонов человека микрометодом / Реаферон (сборник научных
трудов). Л., 1988, с. 105-109.
2. Manaseki S., Searle R. F. Natural killer (NK) cells activity of first
trimester human decidua // Cellular Immunology. 1989. Vol. 121. № 1. P. 166-173.
3. Park B. H. Infection and nitroblutetrasolium reduction by neutrophis //
Lancet. 1968. Vol. 2. P. 532-534.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач

Оставить комментарий