Тромбоцитозы и эссенциальные тромбоцитемии у детей

1. Введение

После появления автоматов по подсчету формулы крови (NFS) подсчет тромбоцитов стал неразрывной часть проведения анализа. Тромбоцитоз (определяемый как количество тромбоцитов > 500 G/l при том, что нормальные значения количества тромбоцитов находится в пределах 150 — 400 G/l) обнаруживается случайно или при системном обследовании (перед операцией) или при клинической картине a priori без всякой взаимосвязи с аномалией количества тромбоцитов.

Оказывается что от 3 до 13% детей, у которых проводится NFS в госпитале, количество тромбоцитов превышает 500 G/l, то есть речь идет об относи-тельно частой аномалии в педиатрии.

Причины того многочисленны : но чаще всего речь идет о вторичном тромбоцитозе или реактивном и чрезвычайно редко о первичном. В первом случае количество тромбоицтов обычно менее увеличено (от 500 до 700 G/l), но количество тромбоцитов не специфично для диагноза. Мы предлагаем пересмотреть причины гиперплакетоза у детей с целью опредеелить место биологического исследования для проведения в повседневной практике.

2. Физиология мегокариоцитоза

Мегакариоциты — это медуллярные прекурсоры тромбоцитов. Как и последние они имеют на своей по-верхности рецепторы к тромбопоэтину (ТРО) : рецепторы c-Mpl. ТРО — это цитокин обладающий функцией фактора специфического гемопоэтического роста линии тромбоцитов. Он синтезируется в печение, почках и медуллярной строме. Из других цитокинов, участвующих в регуляции выработки тромбоцитов, следует упомянуть интерлейкин-: (IL-6). ТРО фиксирован на тромбоцитах через рецептор c-Mpl физиологическим образом.

В случае тромбопении уровни свободного ТРО увеличиваются в крови и это стимулирует мега-кариоцитопоэз. Печеночный синтез ТРО может стимулироваться выделением IL-6 в случае воспалительного синдрома или опухолевой патологии. При первичных тромбоцитозах уровни ТРО увеличены или нормальны и могут иметься аномалии регуляции мегакариоцитопоэза, особенно аномалии регуляции рецептора c-Mpl. При вторичных тромбоцитозах уровни ТРО изменчивы в зависимости от этиологии.

3. Вторичные тромбоцитозы

Причины вторичных тромбоцитозов многочисленны. Опрос и клиническое обследование проводимые при анализе крови позволяют в большинстве случаев соориентироваться в диагностике. Количество тромбоцитов не является определяющим для диагноза, но вторичные причины вызывают обычно умеренный тромбоцитоз за исключением особых ситуаций, таких как тяжелые инфекции (в частности, у грудного ребенка от девяти до 21 месяца) или при болезни Kawasaki, например, которые могут достигать и превышать 1000 G/l.

3.1. Инфекционные причины

Инфекция есть первая причина тромбоцитоза у детей (таблица 1): от 25% случаев по Chan et al. до 88% по Heath et al.. При этом чаще всего речь идет о бактериальных инфекциях, в первом ряду которых обнаруживается менингит, но также и о вирусных инфекциях, паразитарных и грибковых.

Клинический контекст обычно выразителен и остальная формула крови нарушена (гиперлейкоцитоз с полинуклеозом или лимфоцитозом, эозинофилия в случае паразитраной инфекции и иногда воспалительная анемия) Простые биологические исследования, такие как определение С-реактивного протеина, также могут соориентиро-вать в сторону диагностики инфекции.

Таблица 1
Инфекционные причины тромбоцитозов
1. Бактериальыне инфекции: менингиты, пневмопатии, остеоартикулярные инфекции
2. Вирусные инфекции: менинго-энцефалиты, гастроэнтериты, гепатиты
3. Паразитарные инфекции: токсокароз, токсоплазмоз, пневмоцитоз
4. Грибковые инфекции : кандидоз, аспергиллез

3.2. Гематологические причины

Первой гематологической причиной причиной тромбоцитоза является недостаток железа. Физиопатология этого возрастания количества тромбоцитов пока еще не изучена. Однако определение ферритина в сыворотоке обязательно. Все причины медуллярной гиперпродукции клеточной линии могут порождать и увеличение количества тромбоцитов по феномену вовлечения.

Это происходит при гемолитических анемиях, являются или аутоиммунными или конституциональными (талассемии, дрепаноцитозы или заболевания эритроцитарных мембран), но также и при острых кровотечениях или выхода аплазии после химиотерапии, которые компенсируются вторично усиленным гематопоэзом (например: тромбоцитоз, называемый «de rebond» после лечения алкалоидами барвинок).

Спленэктомия также вызывает реактивный тромбоцитоз. Реально в физиологическом состоянии треть тромбоцитов секвестрируется в селезенку. Механизм пост-спленэктомического тромбоцитоза вероятно заключается в «искусственном» увеличение количества тромбоцитов при снижении объема распределения массы крови. Это также встречается в случае асплении, так как масса тромбоцитов нормальна и не складируется в селезенке ; то же происходит в случае функциональной асплении у детей с дрепаноцитозом (селезенка которых атрофируется с годами при повторении вазо-окклюзивных инцидентов).

3.3. Травматические и хирургические причины

Посттравматический стресс, недавнее хирургическое вмешательство или аффектация, вызывающие значительными поражениями ткани (панкреатит, энтероколит или тканевой некроз), могут вызывать увеличение количества тромбоцитов. Но это всегда транзиторно.

3.4. Воспалительные заболевания

Все воспалительные заболевания склонны порождать увеличение количества тромбоцитов (табл. 2). Ча-ще всего этот механизм связан с увеличением уровня IL-6 про-воспалительного интерлейкина, который вызывает усиление синтеза ТРО. Клиническое обследование и минимум биологических исследований (VS, CRP) позволяют в большинстве случаев заподозрить этот тип этиологии. Педиатрическое воспалительное заболевание — наиболее частый источник тромбоцитоза — это болезнь Kawasaki.

Таблица 2
Воспалительные причины тромбоцитозов
· Хронический ювенильный полиартрит
· Анкилозирующий спондилоартрит
· Хронические воспалительные энтеропатии
· Саркоидоз
· Хронические гепатиты
· Болезнь Kawasaki
· Ревматоидная пурпура
· Коллагенозы

3.5. Опухолевые причины

Как и у взрослых, все раки склонны вызывать увеличение количества тромбоцитов. Основными у детей являются гепатобластома, нейробластома и лимфомы (ходжкинские и не-ходжкинские). Клиническое обследование и простая имаженерия (радиография грудной клетки и абдоминальная эхография) ориентируют в этом направлении диагностики.

3.6. Пульмональные причины

Пневмопатии стоят на первом месте серди легочных патологий способных вызвать тромбоцитоз. В то же время, все патологии приводящие к гиперкапнии (респираторный дисстресс недоношенных, синдром острого респираторного дисстресса и другие) могут порождать и гиперплакетоз (тромбоцитоз).

3.7. Медикаментозные причины

Кортикоиды (сюда же входят и ингалционные) и симпатикомиметики (такие как эпинефрин или адреналин) могут стать источником полинуклеоза, а также тромбоцитоза. Обнаружены также и некоторые антимитотики, такие как винкристин или винбластин, которые могут вызывать тромбоцитоз через эффект re-bound после химиотерапии, а также через парадоксальный эффект. Эти виды лечения иногда применя-ются при некоторых аутоиммунных тромбопениях.

3.8. Вторичные тромбоцитозы и риск тромбоза

Различные педиатрические исследования никогда не выявляли повышенного риска тромбоза у детей: ни у одного здорового ребенка с вторичным тромбоцитозом никогда не было тромботического инцидента. Однако нет никакого показания профилактического лечения ни антиагрегантами тромбоцитарными, и ни антикоагулянтами.

Единственная ситуация, где лечение могло бы обсуждаться, — это вторичный тромбоцитоз при железодефицитной анемии. Фактически в случае фактора риска ассоциированного с тромбоцитозом и с дефицитом железа, как таковым (постельный режим, повреждение сосудов, биологические факторы или сопутствующее заболевание предрасполагающее к тромбозу), были описаны случаи тромбозов. Показания к профилактическому лечению устанавливаются индивидуально.

По общему правилу следует быть очень осторожным с детьми с состояними гипервискозности крови (например, гомозиготный дрепаноцитоз, прежде всего, после спленэктомии с наличием риска специфического портального тромбоза специфического для этого заболевания) и имеющих факторы предрасполагающие к тромбозам : у этих пациентов следует рассматривать в каждом отдельном случае профилактическое лечение тромбоцитарными антиагрегатными препаратами.

4. Семейные тромбоцитозы

Были описаны семейные тромбоцитозы особенно у лиц педиатрического возраста. Речь идет вероятно о нозологической единице относящейся к первичным тромбоцитозам, связанным или с аномалией гена c-Mpl, или геном ТРО, или из-за участия TGFb1, предполагаемого во многих исследованиях (последний является ингибитором мегакариоцитопоэза) или с еще пока неизвестной причиной. Передача может осуществляться аутосомно доминантно, рецессивно аутосомально или связанной с Х.

Наличие этих семейных форм оправдывает проведение NSF всем родственникам первого родства ребенка носителя тромбоцитоза, в отношении которого нельзя принять ни одну из вышеупомянутых причин.

Эволюция этих семейных тромбоцитозов еще пока мало известна. Тем не менее, кажется, что он отличается от таковых эссенциальных тромбоцитемий меньшими гемостатическими осложнениями (тромботическими или геморрагические) в основном у детей. Показания к лечению требуется обсудить с каждым членом семьи пораженным этим недугом в зависимости от наличия дополнительного риска тромбоза (васку-лярная патология, сердечная, постельный режим или биологические факторы, предрасполгающие к тромбозам), и в зависимости от количества тромбоцитов и клинической толерантности.

5. Первичные тромбоцитозы

Эссенциальная тромбоцитемия (ТЕ) — это гематологическое поражение, относящееся к миелопролифера-тивным синдромам, как хроническая миелоидная лейкемия, первичные полиглобулии или миелофиброзы. Эти недуги, поражающие прежде всего лиц старше 60 лет, довольно редко встречаются у детей. Распро-страненность ТЕ в педиатрическом возрасте составляет приблизительно 0,09 случая на миллион детей в возрасте от 0 до 14 лет.

Клиническая картина вариабельна и в основном диагноз ставится случайно на основании NSF проведен-ном рутинно. Наиболее часто встречающиеся симптомы — это головные боли. Диагноз иногда ставится до появления тромботических или геморрагических осложнений. Фактически же у этих пациентов отмечается повышенная частота осложнений, связанных с нарушением агрегации тромбоцитов.

Таблица 3
Диагностические критерии эссенциального тромбоцитоза по Polycythemia Vera Study Group (1997)
1. Тромбоциты >600 G/L

2. Гематокрит <40% или нормальная масса крови

3. Наличие интра-медуллярного железа или нормальных уровней ферритина или нормального количества эритроцитов с средним нормальным объемом эритроцита

4. Нормальный медуллярный кариотип и отсутствие реаранжировки bcr/abl.

5. Отсутствие медуллярного фиброза (или <1/3 при отсутствии спленомегалии и гиперлейкоцитоза.

6. Отсутствие морфологических аномалий или цитогенетических указывающих на миелодисплатический синдром.

7. Отсутствие причины реактивного тромбоцитоза

Диагностические критерии ТЕ были установлены Polycytemia Vera Study Group (табл. 3) для взрослых и для педиатрического возраста не существует никаких специфических критериев. Речь идет о диагнозе ис-ключения причин реактивных тромбоцитозов и других миелопролиферативных синдромомв. Он основывается на совокупности клинико-биологических аргументов с наличием особенно миелограммы костного мозга с выраженной мегакариоцитарной гиперплазией с различной морфологией мегакариоцитов и наиболее частой. Остеомедуллярная биопсия позволяет констатировать увеличение медуллярной целлюлярности с многочисленными мегакариоцитами сгруппированных в кучи, увеличенного размера и с мно-годольчатым ядром. Возможен умеренный миелофиброз.

Анализ костного мозга не обнаруживает транслокации t(9; 22) ни цитогенетически, ни его эквивалента в молекулярной биологии; транскрипции фузии berabl (которая соответствует повторному соединению (re-union) генов? присутствующих на уровне точек разлома хромосом 9 и 22), что исключает диагноз хронической миелоидной лейкемии. Культура прогениторов выявляет спонтанное образование колоний мегака-риоцитарных прекурсоров или эритроидных из-за аномалии присущей клеткам гемопоетического ряда.

Этот метод культуры мегакариоцитарных прогениторов был недавно стандартизован и речь идет о чрезвычайно интересном исследовании, потому что спонтанный толчок прогениторов специфичен для забо-левания и позволяет его выделить из других диагнозов. То что касается функции коагуляции, то не существует никакой специфичной для поражения аномалии тромбоцитарной функции. Время кровотечения может быть нормальным. Тесты на тромбоцитарную агрегацию могут выявить гипо- или гиперагрегабельность тромбоцитов с различными не специфическими субстанциями (ADP, коллаген). Эти нарушения агрегации не обнаруживаются при вторичных тромбоцитозах.

Физиопатология этого поражения не известна. Это может быть клональное поражение (то есть связанное с пролиферацией одного клеточного патологического клона) или нет. Кажется, что заболевание оказывается наиболее тяжелым в случае клональности с особенно повышенным риском тромбозов.

Эволютивные отдаленные риски включают появление вторичной лейкемии или миелофиброза. Кажется, что риски возрастают в года при назначении терапевтических лейкемогенов (радиоактивного фосфора, бусульфана и медфалана длительными курсами).

В настоящее время применяемыми лечебными препаратами являются Hydrea или Xagrid. Hydrea или гидрокосиуреа (гидроксимочевина) — это антимитотик, применяемый в течение многих лет. Его лейкемогенная роль спорна, но никогда не была доказана. В педиатрии было описано только два случая лейкемии у детей, получавших ТЕ, и, которые получали лечение терапевтическими лейкемогенами, а не Hydrea. Hydrea также играет роль в уменьшении тромботического риска (как при дрепаноцитозе) снижая вискозность крови путем ограничения взаимодействия лейкоцитов с сосудистым эндотелием и снижая уровень красных кровяных телец. Xagrid или анагрелид — это вещество ставшее применяться недавно с конца 1980-х. Несколько авторов его применяли у детей. Механизм действия этого вещества ассоциирует с ингибицией медуллярного созревания мегакариоцитов (в слабых дозах) и с тромбоцитарным антиагрегационным эффектом (в более высоких дозах). Самому младшему из пациентов получавших лечение было шесть лет и он дал тяжелую анемию спустя месяц лечения, вероятно, в результате ингибиции ме-дуллярного эритропоеза.

Интерферон альфа также эффективное средство лечения при ТЕ, но его введение исключительно парен-теральное и его побочные, особенно значительные эффекты (гриппозный синдром, психиатрические на-рушения), заставили отказаться от его применения в педиатрии сегодня.

Введение профилактики тромбозов аспирином требует обсуждения в отношении каждого ребенка в зави-симости от нарушений агрегации тромбоцитов и эволюционного риска скорее в направлении тромботического инцидента или геморрагического инцидента. Представляется, что для каждого пациента существует эволюционный риск скорее в сторону одного или другого из этих осложнений.

Показания к лечению весьма спорны. Некоторые авторы признают лечение как только количество тромбоцитов оказывается выше 1000 G/l, другие выше 1500 G/l, наконец некоторые считают, что только появление симптомов (особенно головных болей) является основание для проведения лечения.

Имеется очень мало педиатрических серий ТЕ : группа Yang et al. сообщила о наиболее крупной серии из девяти пациентов наблюдаемых в том же центре. Dror et al. описали свой личный опыт, связанный со случаями описанными в англофонской литературе, но с включением случаев семейного тромбоцитоза при том, что речь вероятно шла о различных заболеваниях. Величина осложнений по данным педиатрической литературы оценивается в 15% тяжелых тромбозов, 10% тяжелых кровоизлияний (требующий по меньшей мере переливания крови) и 15% небольших кровотечений.

В настоящее время делается работа при обществе педиатрической гематологии и иммунологи (SHIP) с целью регруппировать все случаи ТЕ наблюдаемые во Франции. Цель этого исследования дать лучшее представление об эволюционном профиле этого редкого поражения и фактически начать создание регистра.

6. Какие исследования проводить при тромбоцитозе у ребенка?

Первоочередная задача — это установить имеет ли место вторичный тромбоцитоз, или первичный. Анамнез и клиническое обследование часто позволяют соориентироваться в диагностике.

Стандартные биологические исследования позволяют исключить наиболее частые причины : инфекцион-ные, воспалительные и гематологические (в основном дефицит железа). Отображающие методы иссле-дования (имаженерия), отобранные в зависимости от результатов клинического обследования, позволят исключить опухолевую этиологию. В случае подозрения на эссенциальную тромбоцитемию проводится полное гематологическое обследование с обязательным включением миелограммы и биопсии (табл. 4).

Таблица 4
Диагностика тромбоцитоза при отсутствии причины выявляемой при подозрении на эссенциальную тромбоцитемию
· Полная формула крови ;
· Реактивный протеин С и СОЭ ;
· Сидеремия и коэфициент насыщения трансферрином или ферритинемия ;
· Коагуляция с уровнем протромбина, время активированного цефалина и фибриногена ;
· Вирусная и паразитраня серология ;
· Определение витаминов (E, b12 ….) ;
· Абдоминальная эхография ;
· Радиография легких ;
· Формула крови ближайших родственников ;
· Миелограмма с цитологическим исследованием, молекулярная биология (bcr-abl), медуллярный кариотип, культура прогениторов со спонтанным толчком мегакариоцитарных или эритроцитарных прогениторов (также проводится на пробе крови) ;
· Остеомедуллярная биопсия ;
· Определение тромбопоэтина (обсуждается определение эритропоэтина) ;
· Исследование агрегации тромбоцитов ;
· Обследование на тромбоз (рекомендован для исключения фактора риска добавляемого тромбозом) ;

Длительность эволюции тромбоцитоза также является диагностическим аргументом: в случае транзиторного тромбоцитоза, который регрессирует при лечении основной причины, не обязательно проводить все обследования. И наоборот, в случае хронического тромбоцитоза, при отсутствии очевидной причины, проводится гематологическое обследование.

7. Заключение

Реактивные тромбоцитозы всегда хорошо переносятся и только в исключительных случаях приводят к тромботическим инцидентам. Единственная предусмотренная терапия — это лечение причины и при этом нет показания к назначению тромбоцитарных анти-агрегантов. Эссенциальная тромбоцитемия является значительно более редким поражением, чем реактивный тромбоцитоз и при этом проводится диагностика исключения.

Прогресс в анализе мегакариоцитарных прекурсоров и данные генетического исследования при семейных формах позволили лучше понять мегакариоцитопоэз. Первичные тромбоцитемии уверенно группируются в заболевания весьма гетерогенные и будущее лечение будет зависеть в значительной степени от ответственных молекулярных механизмов.

Оставить комментарий