Современная стратегия лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких

В. Ю. Мишин, доктор медицинских наук, профессор
Центральный НИИ туберкулеза РАМН, МГМСУ,
Москва

Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для
выявления лекарственной устойчивости МБТ

Препарат Концентрация, мкг/мл
Изониазид 1
Рифампицин 40
Стрептомицин 10
Этамбутол 2
Канамицин 30
Амикацин 8
Протионамид 30
Офлоксацин 5
Циклосерин 30
Пиразинамид 100

Первый вариант мы определяем как лекарственно- чувствительный туберкулез
легких (ЛЧТЛ), вызванный микобактериями туберкулеза (МБТ), чувствительными ко
всем противотуберкулезным препаратам (ПТП). ЛЧТЛ встречается в основном у
впервые выявленных и реже у рецидивных больных. На чувствительные МБТ
бактерицидно действуют основные ПТП: изониазид, рифампицин, пиразинамид,
стрептомицин и/или этамбутол. Поэтому в настоящее время для наиболее
эффективного лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких (ЛУТЛ) с учетом
влияния химиопрепаратов на микобактериальную популяцию, чувствительную к ПТП,
Международный союз по борьбе с туберкулезом и другими заболеваниями легких (МСБТЛЗ)
и ВОЗ предлагают двухэтапные укороченные курсы комбинированной химиотерапии под
непосредственным медицинским наблюдением [1].

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии
четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся
микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития
лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация
препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина
и/или этамбутола.

Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило,
двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную
популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих
форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения
оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с
помощью различных патогенетических средств и методов лечения.

Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа
комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением
абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в
легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом
легких [5].

Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к
которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному
и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с
множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым
эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения
эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического
воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений
современной фтизиатрии.

Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной
этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ,
длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих
ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск
распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев
заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и
к резервным ПТП.

Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная
взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения
ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно
размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество
ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения
бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между
количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение
главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается.
Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты
этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких
[5].

По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с
выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ
туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного
противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ,
при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным
противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом
фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.

По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения
эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую
очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет
своевременно изменять режим химиотерапии.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по
прямому и непрямому методам.

Прямой метод определения ЛР МБТ осуществляется путем непосредственного посева
мокроты на твердые питательные среды с добавлением определенных концентраций ПТП
(см. табл.). Результаты прямого микробиологического метода определения
лекарственной устойчивости МБТ учитываются на 21 — 28-й день, что позволяет в
этот срок провести коррекцию химиотерапии.

Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30
до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты
на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее
пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит
отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы
химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами
применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы
ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая
позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook
7H10 через 6-8 дней.

Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом
легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале
лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до
получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях
существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ
бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым
чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных
комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных
больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что
в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению
вторичной ЛР МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает
эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в
ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические
поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают
множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и
самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто
клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение
таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с
чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.

В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ,
является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных
с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции
существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя
назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение
антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную
бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.

В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы
фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на
ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при
лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не
выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей
инфекционных заболеваний [2].

Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы
фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой
кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных
(включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus
epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том
числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).

Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и
плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной
структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин
ведет к гибели последней.

Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные
средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими
антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и
микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных
деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а
также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.

Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с
мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте
от 20 до 60 лет составили основную группу.

В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той
же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП.
Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и
этамбутолом.

У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими
методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной
инфекции.

Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5
человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и
фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45
пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух
долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в
мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и
методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как
минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже
ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический
процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.

В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой
температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного
характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить
наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас
значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с
неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу
мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.

У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее
укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита,
острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими
обострениями.

Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus
— у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной
микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить
высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.

МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное
бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к
изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ
к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили
на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах),
выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем
основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину
и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ
наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше,
чем показатели, характерные для остальных ПТП .

Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено
выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более
выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные
штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также
заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.

Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в
разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом,
амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние
часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания
максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах
поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и
соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ.
Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на
неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для
оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения
резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.

Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение
состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества
мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при
этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.

У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной
патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно
уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех
больных нормализовались анализы крови.

Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения
максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом
отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в
легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции.
Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который
является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее
важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных
деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.

При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных
противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные
МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на
показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю —
Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после
химиотерапии.

Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной
группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в
сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение
бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных,
не получавших максаквина, — только в 30% случаев.

Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период
времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.

Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также
шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца
удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить
к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был
применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось
достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих
противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были
подготовлены к плановому оперативному вмешательству.

При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца
лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная
лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной
химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой
химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.

Переносимость препарата была хорошей. Только у одного больного через месяц
применения было выявлено транзиторное повышение «печеночных» трансаминаз при
отсутствии клинических проявлений поражений печени. Печеночные тесты
нормализовались без отмены препарата при назначении гепатопротекторов.

К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости
максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом,
аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной
отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном
применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.

Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная
химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же
больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в
абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат
излечения больных с ЛУТЛ.

Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с
протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным
ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его
достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на
грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на
туберкулезное воспаление.

Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он
эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ
МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его
назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как
основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом
легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и
сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.

Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл,
стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл,
амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида)
— 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.

Оставить комментарий