Глюкокортикостероиды в терапии бронхиальной астмы


К.м.н. Н.П. Княжеская


Кафедра пульмонологии ФУВ РГМУ

В последние годы отмечен значительный прогресс в лечении бронхиальной астмы
(БА)
. По–видимому, это связано с определением БА, как хронического
воспалительного заболевания дыхательных путей, и вследствие этого – с широким
применением ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве базисных
противовоспалительных препаратов. Однако несмотря на достигнутые успехи, уровень
контроля над течением заболевания нельзя считать удовлетворительным. Так,
например, почти каждый третий больной БА, как минимум, 1 раз в месяц просыпается
ночью в связи с симптомами болезни. Более половины больных имеют ограничения
физической активности, более трети вынуждены пропускать занятия в школе или
отсутствовать на работе. Более 40% больных вынуждены обращаться за неотложной
помощью вследствие обострения заболевания. Причины подобной ситуации
многообразны, и не последнюю роль в этом играет недостаточная осведомленность
врача в патогенезе БА и, соответственно, выбор неправильной тактики лечения.

Определение и классификация БА

 

Бронхиальная астма хроническое заболевание дыхательных путей, в котором
принимают участие многие клетки: тучные клетки, эозинофилы и Тлимфоциты. У
предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторным эпизодам хрипов,
одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром. Эти
симптомы сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией
бронхиального дерева, которая, по крайней мере, частично обратима, спонтанно или
под влиянием лечения. Воспаление также вызывает увеличение ответа дыхательных
путей на различные стимулы (гиперреактивность).

Ключевыми положениями определения следует считать следующие:

1. БА хроническое персистирующее воспалительное заболевание дыхательных путей
вне зависимости от тяжести течения.

2. Воспалительный процесс приводит к гиперреактивности бронхов, обструкции и
появлению респираторных симптомов.

3. Обструкция дыхательных путей обратима, по крайней мере, частично.

4. Атопия генетическая предрасположенность к продукции иммуноглобулинов
класса Е (может присутствовать не всегда).

Бронхиальную астму можно классифицировать на основе этиологии, тяжести
течения и особенностей проявления бронхиальной обструкции.

Однако в настоящее время бронхиальную астму в первую очередь следует
классифицировать по степени тяжести, т. к. именно это отражает степень
выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях и определяет тактику
противовоспалительной терапии.

Степень тяжести

определяется по следующим показателям:

 

 

  • Количество ночных симптомов в неделю.
  • Количество дневных симптомов в день и в неделю.
  • Кратность применения b2–агонистов короткого действия.
  • Выраженность нарушений физической активности и сна.
  • Значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ее процентное соотношение с
    должным или наилучшим значением.
  • Суточные колебания ПСВ.
  • Объем проводимой терапии.

 

Существует 5 степеней тяжести течения БА: легкая интермиттирующая; легкая
персистирующая; средней тяжести персистирующая; тяжелая персистирующая; тяжелая
персистирующая стероидозависимая (табл. 1).

 

БА интермиттирующего течения:

симптомы астмы реже 1 раза в неделю;
короткие обострения (от нескольких часов до нескольких дней). Ночные симптомы 2
раза в месяц или реже; отсутствие симптомов и нормальная функция легких между
обострениями: пиковая скорость выдоха (ПСВ) > 80% от должного и колебания ПСВ
менее 20%.

БА легкого персистирующего течения

. Симптомы 1 раз в неделю или
чаще, но реже 1 раза в день. Обострения заболевания могут нарушать активность и
сон. Ночные симптомы возникают чаще 2 раз в месяц. ПСВ более 80% от должного;
колебания ПСВ 2030%.

БА средней тяжести

. Ежедневные симптомы. Обострения нарушают активность и
сон. Ночные симптомы возникают более 1 раза в неделю. Ежедневный прием b2агонистов
короткого действия. ПСВ 6080% от должного. Колебания ПСВ более 30%.

БА тяжелого течения:

постоянные симптомы, частые обострения, частые
ночные симптомы, физическая активность ограничена проявлениями астмы. ПСВ менее
60% от должного; колебания более 30%.

Необходимо отметить, что определение степени тяжести астмы по этим
показателям возможно только перед началом лечения. Если больной уже получает
необходимую терапию, то ее объем также должен учитываться. Таким образом, если у
пациента по клинической картине определяется легкая персистирующая астма, но при
этом он получает медикаментозное лечение, соответствующее тяжелой персистирующей
астме, то у данного пациента диагностируется БА тяжелого течения.

БА тяжелого течения стероидозависимая:

независимо от клинической картины
пациент, получающий длительное лечение системными кортикостероидами, должен быть
расценен, как страдающий БА тяжелого течения.

Ингаляционные ГКС

 

Рекомендован ступенчатый подход к терапии БА в зависимости от тяжести
ее течения (табл. 1). Все препараты для лечения БА разделены на две основные
группы: для длительного контроля воспалительного процесса и средства для
купирования острых симптомов астмы. Основой терапии для длительного контроля
воспалительного процесса являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС),
которые следует применять, начиная со второй ступени (легкое персистирующее
течение) до пятой (тяжелое стероидозависимое течение). Поэтому в настоящее время
ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии для терапии БА. Чем выше
степень тяжести течения БА, тем большие дозы ИГКС следует применять. По данным
ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже двух лет от
начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над
симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии
более чем 5 лет от дебюта заболевания.

Механизмы действия и фармакокинетика

 

ИГКС способны связываться со специфическими рецепторами в цитоплазме,
активируют их и образуют с ними комплекс, который затем димеризуется и
перемещается в ядро клетки, где связывается с ДНК и взаимодействует с
механизмами транскрипции ключевых ферментов, рецепторов и других сложных белков.
Это приводит к проявлению фармакологического и терапевтического действия.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на
клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в
метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов,
предотвращение миграции и активации клеток воспаления. ИГКС увеличивают синтез
противовоспалительных белков (липокортина1), увеличивают апоптоз и снижают
количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина5. Таким образом, ИГКС
приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов,
улучшают функцию bрецепторов как путем синтеза новых, так
и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.

ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими
свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом
полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является
местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты
непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях.
Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы
препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники
выполнения ингаляции. До 80% пациентов испытывают сложности при использовании
дозированных аэрозолей.

Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени
задержки препарата в тканях является липофильность. Благодаря
липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их
высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному
рецептору. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета
бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. ИГКС отличает от
системных препаратов их топическое (местное) действие. Поэтому бесполезно
назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона):
эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным
действием.

В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у
больных БА показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо.

Системная биодоступность складывается из пероральной и ингаляционной.
От 20 до 40% от ингалируемой дозы препарата попадает в дыхательные пути (это
величина значительно варьирует в зависимости от средства доставки и от
ингаляционной техники пациента). Легочная биодоступность зависит от процента
попадания препарата в легкие, наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели
имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных
путях. 6080% ингаляционной дозы оседает в ротоглотке и проглатывается,
подвергаясь затем полному или частичному метаболизму в желудочнокишечном тракте
и печени. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочнокишечном
тракте и от выраженности эффекта ォпервого прохожденияサ через печень, благодаря
чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением
беклометазона 17монопропионата активного метаболита беклометазона дипропионата).
Дозы ИГКС до 1000 мкг/сутки (для флютиказона до 500 мкг/сут) обладают
незначительным системным действием.

Все ИГКС имеют быстрый системный клиренс, сравнимый с величиной
печеночного кровотока. Это один из факторов, снижающих системное действие ИГКС.

Характеристика наиболее часто используемых препаратов

 

К ИГКС относятся беклометазона дипропионат, будесонид, флютиказона пропионат,
флунизолид, триамсинолона ацетонид, мометазона фуроат. Они выпускаются в виде
дозированных аэрозолей, порошковых ингаляторов, а также в виде растворов для
ингаляции через небулайзер (будесонид).

Беклометазона дипропионат

. Применяется в клинической практике более
20 лет и остается одним из самых эффективных и часто используемых препаратов.
Разрешено применение препарата у беременных. Выпускается в виде дозированного
аэрозольного ингалятора (Бекотид 50 мкг, Беклофорте 250 мкг, Альдецин 50 мкг,
Беклокорт 50 и 250 мкг, Бекломет 50 и 250 мкг/доза), дозированного ингалятора,
активируемого вдохом (Беклазон Легкое Дыхание 100 и 250 мкг/доза), порошкового
ингалятора (Бекодиск 100 и 250 мкг/доза ингалятор Дискхалер; мультидозовый
ингалятор Изихейлер, Бекломет 200 мкг/доза). Для ингаляторов Бекотид и
Беклофорте производятся специальные спейсеры ォВолюматикサ (клапанный спейсер
большого объема для взрослых) и ォБэбихалерサ (2клапанный спейсер малого объема с
силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста).

Будесонид

. Современный высокоактивный препарат. Используется в виде
дозированного аэрозольного ингалятора (Будесонид-мите 50 мкг/доза;
Будесонидфорте 200 мкг/доза), порошкового ингалятора (Пульмикорт Турбухалер 200
мкг/доза; Бенакорт Циклохалер 200 мкг/доза) и суспензии для небулайзера (Пульмикорт
0,5 и 0,25 мг/доза). Пульмикорт Турбухалер единственная лекарственная форма ИГКС,
не содержащая носителя. Для дозированных ингаляторов Будесонид мите и Будесонид
форте производится спейсер. Будесонид является составной частью комбинированного
препарата Симбикорт.

Будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с
его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам, и ускоренным метаболизмом
после системной абсорбции в легких и кишечнике. Будесонид является единственным
ИГКС, для которого доказана возможность однократного применения. Фактор,
обеспечивающий эффективность применения будесонида один раз в день, ретенция
будесонида в дыхательных путях в виде внутриклеточного депо благодаря обратимой
эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). При снижении концентрации
свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы,
высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с рецептором. Подобный
механизм не свойственен другим ГКС и позволяет пролонгировать
противовоспалительный эффект. В ряде исследований показано, что внутриклеточное
депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем
сродство к рецептору.

Исследования последних лет по препарату Пульмикорт Турбухалер доказали, что
он не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на
минерализацию кости, не вызывает ангиопатию и катаракту. Пульмикорт также
рекомендован к применению у беременных: установлено, что его применение не
вызывает увеличения числа аномалий плода. Пульмикорт Турбухалер является первым
и единственным ИГКС, которому FDA (организация по контролю за лекарственными
средствами в США) присвоила категорию ォВサ в рейтинге лекарств, назначаемых при
беременности. В эту категорию включаются лекарства, прием которых в период
беременности является безопасным. Остальные ИГКС относятся к категории ォСサ (прием
их во время беременности не рекомендуется).

Флютиказона пропионат

. Самый высокоактивный препарат на сегодняшний
день. Обладает минимальной пероральной биодоступностью (<1%). Эквивалентные
терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и
будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в
Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше
угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС
активность в отношении надпочечников.

 

 

Представлен в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Фликсотид 50, 125 и
250 мкг/доза) и порошкового ингалятора (Фликсотид Дискхалер – ротадиски 50, 100,
250 и 500 мкг/доза; Фликсотид Мультидиск 250 мкг/доза). Для аэрозольных
ингаляторов производятся специальные спейсеры – «Волюматик» (клапанный спейсер
большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2–клапанный спейсер малого объема с
силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста). Флютиказон является
составной частью комбинированного препарата Серетид Мультидиск.

Флунизолид

. Препарат с низкой глюкокортикоидной активностью. На
отечественном рынке представлен торговой маркой Ингакорт (дозированный ингалятор
250 мкг/доза, со спейсером). Несмотря на высокие терапевтические дозы,
практически не имеет системных эффектов в связи с тем, что уже при первом
прохождении через печень на 95% превращается в неактивное вещество. В настоящее
время в клинической практике используется достаточно редко.

Триамсинолона ацетонид

. Препарат с низкой гормональной активностью.
Дозированный ингалятор 100 мкг/доза. Торговая марка Азмакорт, на российском
рынке не представлен.

Мометазона фуроат

. Препарат с высокой глюкокортикоидной активностью.
На российском рынке представлен только в виде назального спрея Назонекс.

Клинические испытания, сравнивавшие эффективность ИГКС в виде улучшения
симптомов и показателей функции внешнего дыхания, показывают, что:

 

 

  • Будесонид и беклометазона дипропионат в аэрозольных ингаляторах при
    одинаковых дозах практически не отличаются по эффективности.
  • Флютиказона пропионат обеспечивает такое же действие, как удвоенная доза
    беклометазона или будесонида в дозированном аэрозоле.
  • Будесонид, применяемый через Турбухалер, оказывает такое же действие, как
    удвоенная доза будесонида в дозированном аэрозоле.

 

Нежелательные эффекты

 

Современные ИГКС относятся к препаратам с высоким терапевтическим индексом и
имеют высокий профиль безопасности даже при длительном применении. Выделяют
системные и местные нежелательные эффекты. Системные нежелательные эффекты могут
стать клинически значимыми только при использовании высоких доз. Они зависят от
сродства препаратов к рецептору, липофильности, объема распределения, периода
полувыведения, биодоступности и других факторов. Риск возникновения системных
нежелательных для всех имеющихся в настоящее время ИГКС коррелирует с
желательными эффектами в дыхательных путях. Применение ИГКС в
среднетерапевтических дозах снижает риск возникновения системных эффектов.

В основном побочные эффекты ИГКС связаны с их путем применения и сводятся к
кандидозу полости рта, осиплости голоса, раздражению слизистой и кашлю. Чтобы
избежать этих явлений, необходима правильная техника ингаляции и индивидуальный
подбор ИГКС.

Комбинированные препараты

 

Несмотря на то, что ИГКС являются основой терапии БА, они не всегда позволяют
полностью контролировать воспалительный процесс в бронхиальном дереве и,
соответственно, проявления БА. В связи с этим возникала необходимость в
назначении

b2агонистов короткого действия по
потребности или регулярно. Таким образом появилась острая потребность в новом
классе препаратов, свободных от недостатков, которые присущи
b2агонистам
короткого действия, и обладающих доказанным длительным протективным и
противовоспалительным действием на дыхательные пути.

Были созданы и в настоящее время широко применяются b2агонисты
длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя
препаратами: формотерола фумаратом и сальметерола ксинафоатом. В современных
руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление
b2агонистов
длительного действия при недостаточном контроле БА монотерапией ингаляционными
ГКС (начиная со второй ступени). В ряде исследований было показано, что
комбинация ингаляционного ГКС с
b2агонистом
длительного действия более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных ГКС, и
приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над
симптомами астмы. Было показано также снижение количества обострений и значимое
улучшение качества жизни у пациентов, получающих комбинированную терапию. Таким
образом, появление комбинированных препаратов, содержащих ингаляционный ГКС и
b2агонист длительного действия, отражение
эволюции взглядов на терапию БА.

Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение
эффективности лечения при использовании более низких доз ИГКС. Кроме того,
соединение двух препаратов в одном ингаляторе облегчает пациенту выполнение
назначений врача и потенциально улучшает комплайнс.

Серетид Мультидиск

. Составными компонентами являются сальметерола
ксинафоат и флютиказона пропионат. Обеспечивает высокий уровень контроля над
симптомами БА. Используется только в качестве базисной терапии, может
назначаться, начиная со второй ступени. Препарат представлен в различных
дозировках: 50/100, 50/250, 50/500 мкг сальметерола/флютиказона в 1 дозе.
Мультидиск относится к ингаляционным устройствам малого сопротивления, что
позволяет использовать его и у пациентов со сниженной скоростью вдоха.

Симбикорт Турбухалер

. Составными компонентами являются будесонид и
формотерола фумарат. На российском рынке представлен в дозировке 160/4,5 мкг в 1
дозе (дозы препаратов указаны как доза на выходе). Важная особенность Симбикорта
возможность использовать его как для базисной терапии (для контроля
воспалительного процесса), так и для немедленного облегчения симптомов астмы.
Это обусловлено прежде всего свойствами формотерола (быстрое начало действия) и
способностью будесонида активно действовать в течение 24 часов на слизистую
бронхиального дерева.

Симбикорт дает возможность индивидуального гибкого дозирования (14
ингаляционные дозы в сутки). Симбикорт можно использовать, начиная со 2 ступени,
но особенно он показан пациентам с нестабильной астмой, для которой характерны
внезапные тяжелые приступы затрудненного дыхания.

Системные ГКС

 

Системные ГКС применяются в основном для купирования обострения БА. Наиболее
эффективны пероральные ГКС. Внутривенно кортикостероиды назначают при обострении
БА, если более желателен внутривенный доступ, или при нарушении всасывания из
желудочнокишечного тракта, используя высокие дозы (до 1 г преднизолона,
метилпреднизолона и гидрокортизона). Кортикостероиды приводят к клинически
значимому улучшению спустя 4 часа после их введения.

При обострении БА показан короткий курс пероральных ГКС (714 дней), причем
начинают с высоких доз (3060 мг преднизолона). В последних публикациях
рекомендуют следующий короткий курс системных ГКС при не угрожающих жизни
обострениях: 6 таблеток преднизолона утром (30 мг) в течение 10 дней с
последующим прекращением приема. Хотя схемы лечения системными ГКС могут быть
различными, основополагающими принципами являются назначение их в высоких дозах
для быстрого достижения эффекта и последующая быстрая отмена. Следует помнить,
что как только пациент оказывается готовым к приему ингаляционных ГКС, они
должны быть ему назначены с соблюдением ступенчатого подхода.

Системные глюкокортикоиды следует назначить, если:

 

 

 

  • Обострение средней тяжести или тяжелое.
  • Назначение ингаляционных b2–агонистов короткого действия в
    начале лечения к улучшению не привело.
  • Обострение развилось, несмотря на то, что больной находился на длительном
    лечении пероральными кортикостероидами.
  • Для купирования предыдущих обострений требовались пероральные
    кортикостероиды.
  • 3 и более раз в год проводились курсы глюкокортикоидов.
  • Больной находится на ИВЛ.
  • Ранее были угрожающие жизни обострения.

 

 

Нежелательно использование пролонгированных форм системных стероидов для
купирования обострений и проведения поддерживающей терапии БА.

Для длительной терапии при тяжелом течении БА системные ГКС (метилпреднизолон,
преднизолон, триамсинолон, бетаметазон) следует назначать в наименьшей
эффективной дозе. При длительном лечении альтернирующая схема назначения и прием
в первой половине дня (для уменьшения влияния на циркадные ритмы секреции
кортизола) вызывают наименьшее количество побочных эффектов. Следует подчеркнуть,
что во всех случаях назначения системных стероидов больному должны быть
назначены высокие дозы ингаляционных ГКС. Из пероральных ГКС предпочтение
отдается тем, у которых отмечается минимальная минералокортикоидная активность,
относительно короткий период полураспада и ограниченное действие на
поперечнополосатую мускулатуру (преднизолон, метилпреднизолон).

Стероидозависимость

 

Пациентам, которые вынуждены постоянно принимать системные ГКС, следует
уделять особое внимание. Существует несколько вариантов формирования
стероидозависимости у пациентов с БА и другими заболеваниями, сопровождающимися
бронхообструкцией:

 

 

  • Отсутствие комплайенса (взаимодействия) врача и пациента.
  • Неназначение ингаляционных ГКС пациентам. Многие врачи считают, что нет
    необходимости назначать ингаляционные ГКС больным, получающим системные
    стероиды. Если пациент с БА получает системные стероиды, его следует
    расценивать, как больного с тяжелой формой БА, имеющего прямые показания к
    назначению высоких доз ингаляционных ГКС.
  • У больных системными заболеваниями (включая легочные васкулиты, например,
    синдром Чардж–Стросса) бронхиальная обструкция может быть расценена, как БА.
    Отмена системных стероидов у этих больных может сопровождаться тяжелыми
    проявлениями системного заболевания.
  • В 5% случаев встречается стероидорезистентность, для которой характерна
    резистентность стероидных рецепторов к стероидным препаратам. В настоящее
    время различают две подгруппы: больные с истинной стероидной резистентностью
    (тип II), не имеющие побочных эффектов при длительном приеме высоких доз
    системных ГКС, и пациенты с приобретенной резистентностью (тип I) – имеющие
    побочные эффекты системных ГКС. В последней подгруппе резистентность можно
    преодолеть, скорее всего, повышением дозы ГКС и назначением препаратов,
    имеющих аддитивный эффект.

 

Необходима разработка диагностических программ для пациентов, которые
получают адекватную терапию, чувствительны к кортикостероидам, имеют высокий
комплайнс, но несмотря на все это, испытывают симптомы астмы. Эти пациенты
являются самыми «непонятными» с точки зрения терапии и с точки зрения
патофизиологии. У них следует проводить тщательную дифференциальную диагностику
для исключения других заболеваний, имитирующих клиническую картину БА.

 

Оставить комментарий