Противовирусные препараты, применяемые при респираторных инфекциях


Профессор Л.С. Страчунский, к.м.н. С.Н. Козлов


НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск

Введение

Медицинское и социально-экономическое значение проблемы вирусных инфекций
дыхательных путей трудно переоценить. Почти 90% населения, как минимум, один раз
в году переносит одну из респираторных инфекций вирусной этиологии, что в целом
предопределяет высокую заболеваемость и даже смертность [1]. Несмотря на то, что
довольно часто такие инфекции разрешаются без врачебного вмешательства,
необходимость использования специальных медицинских мероприятий, включающих
применение этиотропных лекарственных препаратов, во многих случаях является
вполне очевидной. К числу респираторных инфекций с наиболее тяжелым течением и
серьезными последствиями в первую очередь следует отнести грипп. Сложность
ситуации усугубляется тем, что современная медицина располагает ограниченным
кругом избирательно действующих препаратов с подтвержденной клинической
эффективностью и безопасностью, активных против респираторных вирусов (табл. 1).

 

 

При респираторных инфекциях в настоящее время используются две группы
противогриппозных препаратов — блокаторы М2-каналов (амантадин,
римантадин) и ингибиторы нейроаминидазы (занамивир, озельтамивир), а также
рибавирин, активный против респираторно-синцитиального вируса.

Противогриппозные препараты

Блокаторы М2-каналов

Первый препарат этой группы — амантадин — в нашей стране не
используется. Более 20 лет назад в СССР на основе амантадина был создан
римантадин
, который обладает большей активностью и менее токсичен по
сравнению со своим предшественником. Он нашел широкое применение во всем мире
для профилактики и лечения гриппа, вызванного вирусом типа А. При
профилактическом использовании эффективность римантадина составляет 70-90%.

Фармакодинамика

. Противовирусный эффект реализуется путем
блокирования особых ионных каналов (М2) вируса, что сопровождается
нарушением его способности проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид.
Тем самым ингибируется важнейшая стадия репликации вирусов. У вирусов может
развиваться резистентность к римантадину, частота которой достигает 30% [2].

Фармакокинетика

. Римантадин хорошо всасывается при приеме внутрь и
лучше, чем амантадин, проникает в секреты дыхательных путей. В достаточно
высоких концентрациях, достигающих 50% уровня в плазме, он накапливается в слизи
носовых ходов, метаболизируется в печени. Период полувыведения составляет 24-36
часов.

Нежелательные реакции

. В большинстве случаев римантадин хорошо
переносится. У 3-6% пациентов могут отмечаться нежелательные реакции со стороны
ЦНС (раздражительность, нарушение концентрации внимания, бессонница) или
желудочно-кишечного тракта (тошнота, снижение аппетита). При передозировке или
повышенной чувствительности к препарату возможны тремор, судороги, кома,
нарушения ритма сердца. Следует с осторожностью применять римантадин у пожилых,
при тяжелых нарушениях функции печени, а также у лиц с повышенной судорожной
готовностью (например, при эпилепсии).

Лекарственные взаимодействия

. Антигистаминные и антихолинергические
препараты могут повышать нейротоксичность римантадина, особенно у пожилых.
Римантадин не влияет на выработку антител и не снижает эффективность
профилактической вакцинации.

Клиническое применение

. Профилактическое применение римантадина
показано членам семьи заболевшего гриппом (если эпидемия вызвана вирусом типа А)
и всем тем, кто с ним тесно контактирует. Кроме того, профилактика должна
проводиться во время пика эпидемий у лиц, относящихся к группам высокого риска
по тяжелой форме гриппа: пожилым старше 65 лет; взрослым и детям с хронической
бронхолегочной, сердечно-сосудистой или почечной патологией, сахарным диабетом,
иммуносупрессией, гемоглобинопатиями; детям от 6 месяцев до 18 лет, длительно
получающим аспирин (высокий риск развития синдрома Рея), а также у медицинского
персонала. Следует подчеркнуть, что профилактический прием римантадина необходим
только тем лицам, которым не проводилась противогриппозная вакцинация или если с
момента вакцинации прошло менее 2 недель.

Профилактически римантадин необходимо принимать не менее 2 недель, причем
прием должен продолжаться в течение 1 недели после окончания эпидемии.

С лечебной целью препарат назначается не позднее 2 суток от появления первых
симптомов заболевания. Длительность курса при этом не должна превышать 5 дней во
избежание появления резистентных форм вируса.

Форма выпуска и дозировка

. Римантадин производится в России под
торговой маркой Ремантадин в таблетках по 50 мг. Лечебные и профилактические
дозы приведены в табл. 2. У пациентов с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин
дозы снижаются в 2 раза. Римантадин не рекомендуется назначать беременным,
кормящим грудью и детям до 1 года.

 


Ингибиторы нейроаминидазы

Новым направлением в разработке противогриппозных препаратов является
создание ингибиторов вирусной нейроаминидазы, первыми представителями которых
являются озельтамивир и занамивир.

Фармакодинамика

. Нейроаминидаза (сиалидаза) — один из ключевых
ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа типов А и В. При
ингибировании нейроаминидазы нарушается способность вирусов проникать в здоровые
клетки, снижается их устойчивость к защитному действию секрета дыхательных путей
и таким образом тормозится дальнейшее распространение вируса в организме. Кроме
того, ингибиторы нейроаминидазы способны уменьшать продукцию цитокинов (ИЛ-1 и
фактора некроза опухоли), препятствуя развитию местной воспалительной реакции и
ослабляя такие системные проявления вирусной инфекции, как лихорадка, боли в
мышцах и суставах, потеря аппетита [4].

Озельтамивир является ингибитором нейроаминидазы для приема внутрь.

Фармакокинетика

. Озельтамивир хорошо всасывается в желудочно-кишечном
тракте независимо от приема пищи. Под влиянием эстераз кишечника и печени
превращается в активный метаболит, биодоступность которого составляет 75%.
Активный метаболит озельтамивира хорошо распределяется в основные очаги
гриппозной инфекции, создавая высокие концентрации в слизистой носа, среднем ухе,
трахее, легких, промывных водах бронхов. Метаболит не подвергается дальнейшей
биотрансформации и выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения
составляет 6-10 часов и может увеличиваться при почечной недостаточности.

Нежелательные реакции

. Согласно результатам контролируемых
клинических исследований, при приеме озельтамивира наиболее часто (10-12%)
отмечаются тошнота и рвота. Как правило, они возникают после приема первой дозы
и имеют временный характер. У 1-2,5% пациентов могут наблюдаться головные боли,
головокружение, слабость, бессонница, боли в животе, диарея, заложенность носа,
боли в горле, кашель. В большинстве случаев нежелательные реакции не требуют
отмены препарата.

Лекарственные взаимодействия

. Никаких клинически значимых
взаимодействий озельтамивира с другими препаратами не зарегистрировано.

Клиническое применение

. Озельтамивир применяется для профилактики
гриппа и его лечения на ранних стадиях у взрослых. Проведенные клинические
исследования свидетельствуют, что препарат достоверно уменьшает
продолжительность объективных и субъективных симптомов заболевания, тяжесть его
течения, частоту осложнений. При профилактическом назначении эффективность
составляет около 75%. Эффективность и безопасность озельтамивира у детей не
установлены.

Форма выпуска и дозировка

. Озельтамивир производится компанией F.
Hoffmann-LaRoche (Швейцария) под торговой маркой Тамифлю (Tamiflu) в капсулах по
75 мг. Для лечения гриппа назначается по 75-150 мг два раза в день в течение 5
дней в те же сроки, что и занамивир. Для профилактики — по 75 мг один или два
раза в день в течение 4-6 недель. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин
доза снижается в 2 раза.

Таким образом, важным преимуществом ингибиторов нейроаминидазы перед
блокаторами М2-каналов (амандатин, римантадин) является их активность
против двух типов вируса гриппа — А и В. Наличие препаратов для перорального
приема и ингаляционного введения дает возможность проводить
индивидуализированную терапию с учетом особенностей конкретного пациента.

Занамивир является структурным аналогом сиаловой кислоты — естественного
субстрата нейроаминидазы вирусов гриппа — и, следовательно, обладает
способностью конкурировать с ней за связывание с активными центрами фермента.

Фармакокинетика

. Из-за низкой биодоступности при приеме внутрь
занамивир используется ингаляционно, в этом случае его биодоступность составляет
около 20%. Пиковая концентрация в сыворотке крови развивается через 1-2 часа
после введения. Занамивир почти не связывается с белками плазмы, не
метаболизируется, выделяется почками в неизмененном виде. Период полувыведения
составляет 2,5-5 часов, а при тяжелой почечной недостаточности может возрастать
до 18,5 часов. Фармакокинетика занамивира у детей до 12 лет и у лиц пожилого
возраста (старше 65 лет) не изучалась.

Нежелательные реакции

. Проведенные клинические исследования
свидетельствуют о том, что занамивир хорошо переносится пациентами.
Нежелательные реакции отмечаются только в 1,5% случаев. Наиболее характерными
являются головная боль, головокружение, тошнота, диарея, явления синусита. У
пациентов с обструктивными бронхолегочными заболеваниями возможно развитие
бронхоспазма.

Лекарственные взаимодействия

. Никакого клинически значимого
взаимодействия занамивира с другими препаратами не выявлено. Так же, как и
римантадин, занамивир не влияет на эффективность противогриппозной вакцинации.

Клиническое применение

. Занамивир рекомендуется для лечения
неосложненного гриппа у лиц старше 12 лет при сроке появления клинических
симптомов не более 36 часов, причем начинать лечение следует как можно раньше. В
нескольких плацебо-контролируемых исследованиях показано, что при гриппе,
вызванном как вирусом типа А, так и вирусом типа В, занамивир сокращает
продолжительность заболевания, улучшает состояние больных, предупреждает
развитие осложнений [4, 5]. При профилактическом использования занамивира его
эффективность составляет 70-80% [6].

Препараты, активные против других вирусов

Рибавирин

, действующий на многие РНК- и
ДНК-содержащие вирусы, в аэрозольной лекарственной форме используется при
тяжелых инфекциях, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ).

Фармакодинамика

. Препарат обладает сложным, окончательно не
выясненным механизмом действия. Предполагается, что он ингибирует ранние этапы
вирусной транскрипции, нарушая синтез рибонуклеопротеидов, информационной РНК,
блокируя РНК-полимеразу.

Фармакокинетика

. При ингаляционном введении рибавирин создает высокие
концентрации в секретах дыхательных путей и значительно более низкие уровни в
плазме. Период полувыведения составляет 1,5-2,5 часа.

Нежелательные реакции.

При применении рибавирина могут отмечаться
бронхоспазм, сыпь и раздражение глаз, причем не только у пациентов, но и у
медперсонала. В редких случаях наблюдается лейкопения, бессонница,
раздражительность. Существует риск кристаллизации препарата в дыхательных путях
и интубационных трубках. Рибавирин обладает тератогенным действием, поэтому
противопоказан при беременности и представляет опасность для беременных среди
медперсонала.

Клиническое применение

. Согласно рекомендациям Американской Академии
педиатрии, показаниями к назначению рибавирина являются тяжелый бронхиолит и
пневмония у новорожденных и детей раннего возраста, относящихся к группам риска
(наличие врожденных пороков сердца, тяжелых иммунодефицитов, бронхолегочной
дисплазии) [7]. По мнению ряда британских клиницистов, препарат может также быть
использован при тяжелых формах муковисцидоза и легочной гипертензии,
ассоциированных с РСВ-инфекцией [8]. Принимая во внимание токсичность рибавирина
и ограниченные данные о его клинической эффективности, препарат следует
назначать только в случае положительных результатов серологических тестов,
подтверждающих наличие РСВ-инфекции.

Форма выпуска и дозировка

. Рибавирин производится компанией ICN
Pharmaceuticals (США) под торговой маркой Виразол (Virazol) во флаконах по 6,0
г. Применяется ингаляционно с помощью небулайзера, только в условиях стационара.
Перед процедурой содержимое флакона растворяется в 300 мл стерильной воды для
инъекций (концентрация применяемого раствора — 20 мг/мл). Ингаляции
осуществляются в течение 12-18 часов ежедневно, курс лечения — 3-7 дней.

Перспективным противовирусным препаратом является недавно разработанный в США
плеконарил. В исследованиях in vitro и в экспериментах на животных выявлена его
активность против энтеровирусов и риновирусов. Данные первых
плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют об эффективности препарата
при респираторных инфекциях и энтеровирусном менингите [9].

В России применяются оригинальные противовирусные препараты, созданные на
основе разработок отечественных исследователей. Наиболее известным из них
является арбидол. Он оказывает ингибирующее действие на вирусы гриппа
типа А и В, механизм которого до конца не выяснен. Полагают, что оно связано с
интерферониндуцирующими и иммуномодулирующими свойствами препарата. В частности,
арбидол стимулирует активность фагоцитарных клеток.

Препарат довольно быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте.
Максимальная концентрация в крови отмечается через 20 минут после приема внутрь.
Около 40% экскретируется в неизмененном виде (преимущественно со стулом). Период
полувыведения — 16-21 час. Опыт клинического применения свидетельствует о его
хорошей переносимости и отсутствии негативных лекарственных взаимодействий.

В заключение следует отметить, что широкое использование для лечения и
профилактики респираторных вирусных инфекций таких противовирусных средств, как оксолиновая мазь, теброфен, флореналь и интерферон в виде носовых капель с точки
зрения современных принципов медицины, основанной на доказательствах, к
сожалению, не имеет достаточных научных оснований, так как их эффективность не
подтверждена результатами контролируемых клинических исследований.

Оставить комментарий