Диагностика и лечение подагрического артрита

Подагра — хроническое прогрессирующее заболевание, связанное
с нарушением пуринового обмена, которое характеризуется повышением мочевой
кислоты в крови и отложением в тканях опорно-двигательного аппарата и внутренних
органах натриевой соли мочевой кислоты (уратов) с развитием рецидивирующего
острого артрита и образованием подагрических узелков (тофусов).

Подагра относится к «старым» болезням и известна со времен глубокой древности.
Термин «подагра» происходит от греческих слов pus, что означает стопа, и agra —
захват. Таким образом, уже в названии заболевания подчеркивается одно из
кардинальных проявлений подагрического артрита. Подагра рассматривается не
только как недуг, при котором патологический процесс локализуется в
опорно-двигательном аппарате, но и как системное заболевание, характеризующееся
поражением жизненно важных органов, и прежде всего почек. Распространенность
подагры в различных регионах варьирует в широких пределах и во многом связана с
особенностями питания населения, составляя в среднем 0,1%. В США этот показатель
равен 0,84% (возможно, эта цифра завышена).

Подагрой болеют преимущественно мужчины (отношение мужчины/женщины составляет
9:1). У мужчин и в норме наблюдается более высокий уровень мочевой кислоты. У
женщин репродуктивного возраста повышенное содержание эстрогенов способствует
увеличению почечного клиренса уратов. В постменопаузальном периоде уровень
мочевой кислоты у них такой же, как и у мужчин соответствующего возраста.
Поэтому, если пик заболеваемости у мужчин падает на возраст 35–50 лет, то у
женщин — на 55–70 лет. Однако подагра может развиваться и в более молодом
возрасте и отмечается даже у детей.

Как известно, мочевая кислота является конечным продуктом расщепления пуринов и
выделяется из организма почками. У здоровых лиц за 24 ч выделяется с мочой
400–600 мг мочевой кислоты. Для понимания патогенеза подагры следует
остановиться на клиренсе мочевой кислоты. Он характеризует объем крови,
способный очиститься в почках от мочевой кислоты за 1 мин. В норме этот
показатель равен 9 мл/мин. Источником образования мочевой кислоты в организме
являются пуриновые соединения, которые поступают с пищей или образуются в
организме в процессе обмена нуклеотидов. В плазме крови мочевая кислота
находится в виде свободного урата натрия.

В норме верхняя граница этого показателя для мужчин составляет 0,42 ммоль/л (7
мг%) и для женщин — 0,36 ммоль/л (6 мг%). Содержание мочевой кислоты выше этих
цифр расценивается как гиперурикемия и рассматривается в качестве фактора
высокого риска развития подагры. Так, по данным Фремингемского исследования,
развитие подагрического артрита наблюдается у 17% мужчин и женщин с урикемией
7,0–7,9 мг%, у 25% — с 8–8,9 мг% и у 90% — при уровне мочевой кислоты выше 9,0
мг%.

При наличии стойкого повышения мочевой кислоты в сыворотке крови выше для
данного индивидуума уровня она начинает откладываться в тканях в виде свободного
урата натрия, который в мочевых путях переходит в мочевую кислоту.

Выделяются следующие клинические варианты подагры:

  • асимптоматическая гиперурикемия (гиперурикозурия);
  • межприступная подагра;
  • острый подагрический артрит;
  • хроническая тофусная подагра.

Гиперурикемия может длительное время протекать без каких-либо субъективных и
объективных симптомов и лишь случайно диагностироваться при обследовании
больного. Однако она не столь безобидна, как это может показаться на первый
взгляд, и нередко ассоциируется с нарушениями жирового и углеводного обмена, а
также, что еще более серьезно, приводит к уратной нефропатии.

Следует отметить условность дефиниции «асимтоматическая подагра». Для ее
выявления необходимо повторно исследовать уровень мочевой кислоты, особенно у
«подагрической личности», т. е. у мужчин молодого возраста с пристрастием к
алкоголю, ожирением и артериальной гипертонией. В некоторых случаях период
асимптоматической (химической) гиперурикемии длится несколько лет и только после
этого происходит клиническая презентация подагры. Следует иметь в виду, что
гиперурикемии обычно предшествует гиперурикозурия. Поэтому у больных с
мочекислым диатезом нужно повторно исследовать уровень мочевой кислоты не только
в крови, но и в моче с целью своевременного выявления подагры.

Содержание мочевой кислоты в крови может повышаться под влиянием различных
факторов, как внутренних, так и внешних. Эти факторы способствуют либо
увеличению образования эндогенных пуринов, либо замедлению их выделения почками.
С этих позиций выделяют два типа гиперурикемии — метаболический и почечный.

Метаболический тип характеризуется повышением синтеза эндогенных пуринов при
наличии высокой урикозурии и нормальном клиренсе мочевой кислоты. Напротив, при
почечном типе наблюдается низкий клиренс мочевой кислоты и, следовательно,
нарушение выделения мочевой кислоты почками. Представленные типы гиперурикемии
имеют первостепенное значение в выборе противоподагрических модифицирующих
болезнь препаратов, используемых в терапии этого заболевания.

Причины повышенного биосинтеза пуринов

Наследственные факторы:

  • снижение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы;
  • высокая активность фосфорибозилтрансферазы;
  • дефицит глюкозо-6-фосфата.

 

  • Нозологические формы и клинические синдромы:
    • усиление обмена нуклеотидов (истинная полицитемия и вторичные
      эритроцитозы, острые и хронические лейкозы, лимфомы, гемолитическая анемия,
      гемоглобинопатии, пернициозная анемия и др.);
    • опухоли;
    • псориаз и псориатический артрит;
    • системная красная волчанка, системная склеродермия;
    • гиперпаратиреоз;
    • ожирение;
    • болезнь Гоше;
    • инфекционный мононуклеоз;
    • гипоксия тканей.
  • Лекарства, диета и хронические интоксикации:
    • этанол;
    • диета с большим содержанием пуринов;
    • фруктоза;
    • никотиновая кислота;
    • цитотоксические препараты;
    • варфарин;
    • этиламин-1,3,4-тиадиазол.

 

Причины замедления выведения мочевой кислоты почками

Нозологические формы и клинические синдромы:

  • хроническая почечная недостаточность;
  • заболевания почек с преимущественно интерстициальными и канальцевыми
    нарушениями (поликистоз почек, анальгетическая нефропатия, гидронефроз);
  • свинцовая нефропатия;
  • обезвоживание;
  • диабетический кетоацидоз;
  • гиперпродукция молочной кислоты;
  • преэклампсия;
  • ожирение;
  • гиперпаратиреоз;
  • гипотиреоз;
  • саркоидоз;
  • хроническая бериллиозная интоксикация.

 

  • Лекарства и хронические интоксикации:
    • тиазидовые диуретики;
    • циклоспорин;
    • низкие дозы салицилатов;
    • противотуберкулезные препараты (пиразинамид);
    • этанол;
    • леводопа.

 

Выделяют также первичную и вторичную подагру. При первичной подагре
какое-либо фоновое заболевание, предшествующее ее развитию, отсутствует. В
основе такой подагры лежит семейно-генетическая аномалия пуринового обмена,
детерминированная несколькими генами, или так называемый «конституциональный
диспуризм». Исследования уратного гомеостаза показали аутосомно-доминантный тип
наследования таких аномалий. В частности, это наблюдается при врожденных
нарушениях в содержании энзимов, занимающих ключевое положение в метаболизме
пуринов.

Так, при снижении активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы
происходит увеличение ресинтеза пуринов из нуклеотидов, что способствует
развитию синдрома Леша-Найхана. Этот синдром встречается только у детей и у лиц
молодого возраста и обычно заканчивается уратной нефропатией с летальным
исходом. При высоком содержании фосфорибозилпирофосфата также наблюдается
метаболический тип гиперурикемии, так как этот фермент участвует в синтезе
предшественников мочевой кислоты. Что касается вторичной подагры, то она
является одним из синдромов другого заболевания, «второй болезнью»,
развивающейся при многих патологических процессах и чаще всего при хронической
почечной недостаточности.

Большое значение в распознавании подагры, особенно ее ранней стадии, имеет
клиническая картина острого подагрического артрита. Она хорошо известна, однако
частота диагностических ошибок в первый год заболевания достигает 90%, а через
5–7 лет правильный диагноз ставится только в половине случаев. Поздняя
диагностика связана с недооценкой классических ранних признаков заболевания, а
также с многообразием дебюта и течения подагры. Ее диагностика строится на
особенностях клинической картины заболевания, повышенного содержания мочевой
кислоты в крови и обнаружения кристаллов урата натрия в тканях.

На практике широко применяются следующие так называемые Римские диагностические
критерии подагры:

  • острый приступ артрита с поражением плюснефалангового сустава большого
    пальца стопы;
  • подагрические узлы (тофусы);
  • гиперурикемия (уровень мочевой кислоты в сыворотке крови выше
    физиологической нормы);
  • обнаружение кристаллов уратов в синовиальной жидкости или в тканях.

Диагноз подагры считается достоверным при наличии любых двух из четырех
критериев. Менее распространены диагностические критерии подагры, предложенные
Американской коллегией ревматологов (АСК) в 1977 г., которые скорее
характеризуют острый воспалительный артрит или его рецидивирующие атаки, нежели
подагру в целом. Согласно этим критериям, достоверный диагноз ставится при
наличии 6 из 12 признаков:

  • более одной атаки острого артрита;
  • развитие максимально острого воспалительного процесса в течение первых
    суток;
  • моноартрит;
  • покраснение кожи над пораженным суставом;
  • боль или опухание первого плюснефалангового сустава;
  • асимметричное поражение первого плюснефалангового сустава;
  • асимметричное поражение суставов предплюсны;
  • наличие образований, напоминающих тофусы;
  • асимметричное опухание в пределах сустава (рентгенологический признак);
  • субкортикальные кисты без эрозий;
  • гиперурикемия;
  • стерильная суставная жидкость.

В первые 3–4 года подагра протекает по типу рецидивирующего острого
воспалительного моноартрита с полным обратным развитием и восстановлением
функции суставов, при этом межприступный период продолжается от нескольких
месяцев до 1–2 лет. В дальнейшем этот период укорачивается, в процесс
вовлекаются все новые и новые суставы и воспалительные явления локализуются не
только в суставах стоп, но распространяются на суставы верхних конечностей, что
обычно совпадает с образованием тофусов. Тофусы представляют собой депозиты
кристаллов мочевой кислоты.

Они появляются в среднем спустя 6 лет после первого приступа подагры, но иногда
и через 2–3 года. Ураты чаще всего откладываются на поверхности суставного
хряща, в синовиальной оболочке, синовиальных влагалищах, сухожилиях, а также в
субкортикальной области эпифизов костей. Наиболее часто они располагаются на
ушных раковинах и на задней поверхности локтевых суставов. Тофусы подразделяются
на единичные и множественные, а также классифицируются в соответствии с их
размерами, при этом к мелким относят тофусы до 1 см в диаметре, к средним — от 1
до 2,5 см и к крупным — более 2,5 см.

Подагрические узлы с локализацией в опорно-двигательном аппарате являются
основным элементом формирования хронического подагрического артрита. Тофусы
могут располагаться в почках и других висцеральных органах.

Хроническое течение подагры не ограничивается только вовлеченностью суставов и
формированием тофусов, но и характеризуется поражением внутренних органов.
Подагрическая нефропатия является наиболее важным с прогностической точки зрения
проявлением подагры и самой распространенной причиной летальных исходов при этом
заболевании. Среди отдельных вариантов подагрической нефропатии выделяют острую
мочекислую блокаду канальцев почек, мочекислый нефролитиаз, обусловленный
отложением солей мочевой кислоты в чашечках и лоханках почек, хроническую
уратную нефропатию и диффузный гломерулонефрит.

Острая мочекислая блокада канальцев почек происходит, например, при распаде
опухоли вследствие массивной медикаментозной или рентгенотерапии. Хроническая
уратная нефропатия связана с отложением уратов в интерстиции почек, а развитие
диффузного гломерулонефрита — с иммунными нарушениями у лиц с дисрегуляцией
пуринового обмена. Такой гломерулонефрит по своей иммуноморфологии чаще всего
является мезангиопролиферативным и при нем выявляют депозиты IgG и комплемента.

Следует иметь в виду, что подагра часто ассоциируется с такими патологическими
состояниями, как артериальная гипертония, ожирение, гиперлипидемия, жировая
дистрофия печени, атеросклероз, нарушения мозгового кровообращения, алкогольная
зависимость. Течение подагры характеризуется разнообразием темпов развития
болезни. Возможно относительно доброкачественное течение с редкими приступами,
небольшой гиперурикемией и урикозурией и длительным сохранением функциональной
недостаточности опорно-двигательного аппарата.

В других случаях, напротив, с самого начала заболевания наблюдаются частые атаки
острого артрита с сильными болями или непрерывные атаки с множественным
поражением суставов на протяжении нескольких недель или месяцев (подагрический
статус). Рефрактерное к проводимой терапии течение подагры приводит к быстрому
развитию функциональной недостаточности суставов и почек.

В основе выделения вариантов течения подагры лежат: количество приступов артрита
в течение года, число пораженных суставов, выраженность костно-хрящевой
деструкции, наличие тофусов, патология почек и ее характер.

Варианты течения подагры

Легкое: приступы артрита 1–2 раза в год и захватывают не более 2
суставов, нет поражения почек и деструкции суставов, тофусы отсутствуют или
они единичные и не превышают 1 см в диаметре.

  • Средней тяжести: 3–5 приступов в год, поражение 2–4 суставов, умеренно
    выраженная костно-суставная деструкция, множественные мелкие тофусы, поражение
    почек ограничено почечно-каменной болезнью.
  • Тяжелое: частота приступов более 5 в год, множественное поражение
    суставов, множественные тофусы крупных размеров, выраженная нефропатия.

 

Основными задачами терапии подагрического артрита являются:

  • купирование острых приступов болезни;
  • снижение содержания уратов в организме;
  • лечение хронического полиартрита;
  • воздействие на внесуставную патологию.

Купирование острого подагрического артрита проводится противовоспалительными
средствами. Для этих целей используются: колхицин — колхицин, колхикум-дисперт;
нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — вольтарен, дикловит,
диклоран, целебрекс, мовалис); кортикостероиды — полькортолон, преднизолон,
метилпреднизолон; или комбинация НПВП и кортикостероидов — амбене. Как колхицин,
так и НПВП способствуют обратному развитию острого артрита в течение нескольких
часов, в то время как у не прошедших лечение больных он может длиться несколько
недель.

До недавнего времени полагали, что лучшим препаратом для купирования приступа
острого артрита при подагре является колхицин. Ярко выраженный и быстрый (в
течение 48 ч) эффект колхицина рассматривался как один из диагностических
признаков этого заболевания. Колхицин способен предупредить дальнейшее развитие
острого приступа подагры при его назначении в первые 30–60 мин атаки. Его
лечебное действие обусловлено угнетением фагоцитарной активности нейтрофилов.

При остром приступе подагры мононатриевые соли уратов, фагоцитированные
нейтрофилами, приводят вследствие мембранолитического их действия к гибели этих
клеток и высвобождению лизосомальных ферментов, которые отвечают за развитие
острого воспаления.

Из НПВП предпочтение отдают индометацину (индотард, метиндол) и диклофенаку (вольтарен,
диклоран, диклофен). Эти препараты назначают в дозе 200–250 мг/сут, причем в
первые часы приступа применяют большую часть суточной дозы. Проведенные
контролированные исследования не выявили более высокой эффективности
традиционных НПВП по сравнению с селективными ингибиторами ЦОГ-2 (нимесил,
нимулид, целебрекс), например целекоксибами (коксиб, целебрекс). Однако
окончательное суждение о сравнительной эффективности этих препаратов можно
вынести только в ходе дальнейших исследований.

Суточная доза колхицина составляет 4–6 мг/сут, причем 2/3 этой дозы больной
принимает до 12 ч дня в первый день приступа. Обычно разовая доза составляет 0,6
мг и ее принимают каждый час до явного снижения подагрического воспаления. После
значительного уменьшения воспаления дозу колхицина начинают снижать по 0,6 мг 2
раза в день, вплоть до полной отмены.

Нередко у больных не удается наращивать суточную дозу до оптимальной из-за
появления побочных реакций. Основными побочными эффектами колхицина являются
тошнота, рвота, понос, возможны также геморрагический гастроэнтерит, лейкопения,
нейропатия. При подагрическом статусе, характеризующемся непрерывными атаками
острого артрита, рефрактерными к терапии НПВП, возможно внутривенное введение
колхицина.

Противоподагрическая терапия (базисная, модифицирующая болезнь) направлена на
профилактику рецидивов острого артрита, снижение содержания мочевой кислоты в
крови, предупреждение дальнейшего формирования тофусов и их обратное развитие.
Все противоподагрические препараты делятся на две большие группы:
урикодепрессоры (урикостатики) и урикозурики. Урикодепрессоры тормозят синтез
мочевой кислоты путем ингибирования фермента ксантиноксидазы, превращающего
гипоксантин в ксантин, а ксантин в мочевую кислоту. Урикозурики повышают
экскрецию мочевой кислоты, подавляя обратную реабсорбцию уратов почечными
канальцами.

К препаратам первой группы относится аллопуринол (аллопуринол, аллопуринол-эгис,
аллупол, пуринол, ремид, тиопуринол, милурит), который занимает лидирующее
положение среди дру-гих противоподагрических средств. Показанием к применению
аллопуринола являются метаболическая подагра, высокая гиперурикемия, частые
острые атаки артрита, мочекислая болезнь, генетически обусловленный дефицит
гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы.

Применение аллопуринола возможно и у больных с подагрической нефропатией с
начальными проявлениями хронической почечной недостаточности и небольшой
азотемии. Начальная доза аллопуринола составляет 300 мг/сут. В случае
неэффективности такой дозы ее увеличивают до 400–600 мг/сут, а при достижении
клинического эффекта постепенно снижают. Поддерживающая доза определяется
уровнем гиперурикемии и обычно составляет 100–300 мг/сут.

Аллопуринол способствует исчезновению атак острого артрита или их заметному
ослаблению, обратному развитию тофусов и отчетливому их размягчению, снижению
уровня мочевой кислоты до субнормальных цифр, нормализации показателей мочевого
синдрома, урежению почечных колик и выделительной функции почек. У некоторых
больных он поначалу вызывает повышение уровня мочевой кислоты и обострение
подагрического артрита, поэтому на первом этапе терапии его комбинируют с
противовоспалительными препаратами, в частности с низкими дозами колхицина или
НПВП. По этой причине его не следует принимать при остром подагрическом артрите.

При лечении аллопуринолом нередко развиваются побочные реакции, которые
проявляются желудочно-кишечной токсичностью, аллергическими реакциями (кожная
сыпь, эозинофилия), гепатотоксичностью с повышением сывороточных аминотрансфераз.
Урикозурические препараты, представляющие собой слабые органические кислоты,
имеют меньшее значение в терапии подагры, чем урикостатики. Их не следует
назначать при высоком содержании мочевой кислоты в крови, а также при нефропатии
даже с начальными проявлениями почечной недостаточности.

Из урикозурических препаратов сульфинпиразон и пробенецид особенно широко
используются в США. Сульфинпиразон (сульфинпиразон, апо-сульфинпиразон, антуран)
назначают по 200–400 мг/сут в два приема. Его, как и другие урикозурические
средства, принимают с большим количеством жидкости, которую для профилактики
нефролитиаза следует ощелачивать. Побочные реакции встречаются относительно
часто и проявляются желудочной и кишечной диспепсией, лейкопенией,
аллергическими реакциями.

Противопоказанием к назначению сульфинпиразона является язвенная болезнь желудка
и, конечно, подагрическая нефропатия. Пробенецид (бенемид) является производным
бензойной кислоты. Препарат назначается по 1,5–2,0 г/сут. Бензойная кислота
содержится в клюкве, а также в ягодах и листьях брусники. Поэтому отвары и морсы
из ягод и листьев этих растений показаны больным подагрой и в большей степени
больным с подагрической нефропатией, тем более что помимо бензойной кислоты они
содержат гиппуровую кислоту, обладающую урикосептическими свойствами.
Урикозурическая активность присуща блокатору рецептора ангиотензина II и
фенофибрату (грофибрат, нофибал).

Наиболее эффективны производные бензбромарона, которые обладают не только
урикозурическими свойствами, но и урикодепрессорными. Они используются в
качестве монотерапии или в сочетании с аллопуринолом. Таким комбинированным
препаратом является алломарон. Алломарон содержит 20 мг бензбромарона и 100 мг
аллопуринола, его обычно принимают по 1 таблетке 2 раза в день.

Составной частью комплексной терапии подагры являются ощелачивающие препараты и
ощелачивающие растворы, которые способны снизить риск развития нефропатии и, в
частности, мочекаменной болезни. К этим препаратам относятся магурлит, блемарен
и уралит. Их применение должно регулярно контролироваться показателем рН мочи.
Помимо этих средств, можно принимать питьевую соду 2–4 г в день или щелочные
минеральные воды.

При выраженных симптомах артрита необходимо также проводить местное лечение (долобене,
финалгон, диклоран плюс, долгит крем, немулид гель, бишофит-гель).

Диете при подагре придают наибольшее значение по сравнению с другими
ревматическими болезнями. Она предусматривает снижение общего калоража пищи, тем
более что при подагре обычно наблюдается повышенная масса тела. Необходимо
уменьшить поступление в организм экзогенных пуринов и животных жиров.

Жиры снижают экскрецию мочевой кислоты почками. Крайне осторожно следует
подходить к употреблению любых алкогольных напитков, включая пиво и красное
вино. Исключают из пищевого рациона печенку, почки, жирные сорта мяса, мясные
бульоны, копчености, горох, бобы, чечевицу, шпинат, цветную капусту, шпроты,
сельдь. Следует ограничить потребление мяса до 2–3 раз в неделю, при этом лучше
употреблять его в отварном виде.

Сочетание строгой диеты с длительным применением противоподагрических
препаратов, а также активное воздействие на заболевания, которые повышают
содержание мочевой кислоты в крови, способны существенно замедлить темпы
прогрессирования костно-хрящевой деструкции, предупредить дальнейшее
формирование тофусов и сохранить функциональное состояние опорно-двигательного
аппарата и почек.

Оставить комментарий