Системная красная волчанка

Ребров А.П.
Д.м.н. проф., заведующий кафедрой госпитальной терапии лечебного факультета
Саратовского государственного медицинского университета (СГМУ).

Системная красная волчанка — это заболевание,
развивающееся на основе генетически обусловленного несовершенства
иммунорегуляторных процессов, приводящего к образованию иммунокомплексного
воспаления, следствием которого является повреждение многих органов и систем.

Частота СКВ 4-250 случаев на 100 000 населения в год. В США ежегодная
заболеваемость СКВ составляет 50 -70 новых случаев на 1 млн. населения.

Более 70 проц. заболевают в возрасте 14-40 лет, пик заболеваемости приходится на
14-25 лет. Соотношение женщин и мужчин от 8:1 до 10:1, среди детей — 3:1.

Этиология

Пусковая роль РНК-содержащих и медленных вирусов (ретровирусов):
1. образование антитил к ДНК и РНК — содержащим вирусам,
2. присутствие парамиксовирусных цитоплазматических включений,
3. присутствие тубулоретикулярных структур в эпителии и внутри лимфоцитов,
4. включения типа С-онкорновируса в биоптате почек и кожи.

Имеют значение:
1. генетические факторы (HLA-A1, B8, DR2, DR3),
2. эндокринные факторы (влияние эстрогенов),
3. факторы окружающей среды (ультрафиолетовое облучение, воздействие
бактериальной и вирусной инфекции, лекарственных преаратов).

Системная красная волчанка — иммунокомплексное заболевание, для которого
характерна неконтролируемая продукция антител, образующих иммунные комплексы,
обусловливаю-щие различные признаки болезни.

ЦИК откладываются в субэндотелиальном слое базальной мембраны сосудов многих
органов.

Место фиксации депозитов (кожа, почки, хориоидальное сплетение, серозные
оболочки) оп-ределяются такими параметрами антигена, или антитела, как размер,
заряд, молекулярная конфигурация, класс иммуноглобулинов и т.д.

Клиническая картина
Поражение кожи — весьма разнообразно, у 20-25% кожный синдром — начальный
признак бо-лезни, у 60-70% — появляется на разных этапах заболевания.

Выделяют 28 вариантов кожных изменений при СКВ от эритематозного пятна до
тяжелых буллезных высыпаний.

Поражение суставов и периартикулярных тканей — артралгии у 100% больных,
тендиниты, тендовагиниты, асептические некрозы костей — у 25% больных.

Миалгии — у 35 — 45% больных.

Поражение легких:
1. в 50-80% — сухой и выпотной плеврит,
2. васкулит,
3. пневмонит.

Поражение сердца и сосудов
1. перикардит — чаще сухой, выпотной,
2. миокардит,
3. эндокардит — чаще митральный, также аортальный, трикуспидальный клапан,
4. артерии среднего и мелкого калибра,
5. аорта и ее ветви,
6. тромбозы магистральных сосудов конечностей,
7. тромбофлебиты

Поражение желудочно-кишечного тракта и печени — в 50% случаев:

• поражение пищевода — 10-15%,
• ишемия стенки желудка и кишечника,
• гепатомегалия — 25-50%.

Поражение почек

Волчаночный нефрит: активные формы
1. быстропрогрессирующий,
2. нефрит с нефротическим синдромом,
3. нефрит с выраженным нефритическим синдромом

Нефрит с минимальным мочевым синдромом

Поражение нервной системы
1. васкулопатия — 65%,
2. тромобозы и истинные васкулиты — 15%,
3. инфаркты и геморрагии,
4. антительное и иммунокомплексное поражение

Клинические проявления:
1. головная боль,
2. психические расстройства
3. поражение черепных и периферических нервов,
4. судорожные припадки,
5. зрительные нарушения,
6. преходящие нарушения мозгового кровообращения.

Лабораторные исследования
1. LE-клетки — 50-80%,
2. антинуклеарные антитела,
3. антитела к двуспиральной ДНК — 50%,
4. антитела к односпиральной ДНК — 60-70%.
Анемия нормоцитарная и нормохромная, лейкопения, лимфоцитопения,
тромобоцитопения.

Классификация СКВ
Вариант течения: острое, подострое, хроническое,

Степень активности: I — минимальная, II — умеренная, III — высокая

Критерии диагностики системной красной волчанки (американская
ассоциация ревматологов, 1982 г.).

1. Эритема на щеках, над скуловыми выступами,
2. Дискоидные очаги волчанки,
3. Фотосенсибилизация,
4. Язвы в полости рта или носа,
5. Неэрозивный артрит,
6. Плеврит или перикардит,
7. Персистирующая протеинурия более 0,5 г. за сутки или изменения мочевого
   осадка,
8. Судороги и психозы,
9. Гемолитическая анемия или лейкопения или тромобоцитопения,
10. Наличие LE-клеток или антител к ДНК или SM-антител или ложноположительная
    реак-ция Вассермана,
11. Наличие АНФ.

Наличие 4 признаков делает диагноз достоверным.

Для установления диагноза СКВ большое значение имеют молодой возраст, женский
пол, упорная лихорадка, значительная и быстрая потеря массы тела, усиленное
выпадение волос.

Лечение системной красной волчанки

Системная красная волчанка (СКВ) — аутоиммунное заболевание, в основе патогенеза
кото-рого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой
гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных тканей и развитию
хронического воспаления, за-трагивающего многие органы и системы.

Для лечения СКВ используются:
1. Основные методы патогенетической терапии,
2. Методы интенсивной терапии,
3. Дополнительные методы патогенетической терапии,
4. Вспомогательные средства

Абсолютные показания к лечению глюкокортикостероидами при СКВ:
1. Высокая воспалительная активность,
2. Поражение внутренних органов, в первую очередь нефрит,
3. Поражение ЦНС,
4. Гематологические нарушения.

Подавляющая доза преднизолона 1-1,5 мг/кг в сутки, в среднем около 60 мг/сут, в
течение 4-8 недель с постепенным уменьшением до поддерживающей дозы 5-10 мг/сут,
которую принимают длительно, часто пожизненно, переход от дозы преднизолона 60
мг/сут к дозе 35-40 мг/сут занимает 3 месяца, а к дозе 15-20 мг/сут — 6 месяцев.

Основные препараты для лечения СКВ

Глюкокортикостероиды для приема внутрь. Наиболее часто
применяемые — преднизолон, метилпреднизолон (метипред, медрол), применяются
редко или как альтернатива — триамсинолон.

Глюкокортикостероиды для внутривенного
введения (пульс-терапия). Наиболее часто применяемые —
метилпреднизолон (метипред, солюмедрол, урбазон).

Иммунодепрессанты. Наиболее часто применяемые — циклофосфамид (циклофосфан),
азатиоприн (имуран). Применяются редко или как альтернатива — хлорамбуцил (хлорбутин),
метотрексат, циклоспорин А (сандиммун).

Аминохинолиновые производные. Наиболее часто применяемые —
гидроксихлорохин (плаквенил). Применяются редко или как альтернатива — хлорохин
(делагил).

Схемы применения основных препаратов для лечения СКВ

Преднизолон внутрь.
1. подавляющая терапия — 1-1,5 мг/кг/сут (в среднем 50-60 мг/сут) 4-8 недель,
2. поддерживающая терапия — 5-10 мг/сут (10-15 лет, часто пожизненно).

Метилпреднизолон внутривенно.
1. подавляющая терапия — 500-1000 мг в соответствии со схемой интенсивной
терапии,
2. поддерживающая терапия — 500-1000 мг 1 раз в месяц (до 24 месяцев).

Циклофосфамид внутривенно.
1. подавляющая терапия — 500 мг 1 раз в неделю 4 недели или 1000 мг 1-2 раза при
комбини-рованной терапии или 200 мг через день 10 раз (до суммарной дозы 2000 мг
в месяц).
2. поддерживающая терапия — 1000 мг 1 раз в месяц 6 мес., затем 200 мг 1 раз в
неделю с увеличением интервала между инъекциями (до 5 лет).

Азатиоприн.
1. подавляющая терапия — 100-150 мг/сут,
2. поддерживающая терапия — 50-100 мг/сут (до 5 лет).

Гидроксихлорохин.
1. подавляющая терапия — 600 мг/сут,
2. поддерживающая терапия — 200-400 мг/сут (длительно, нередко пожизненно).

Интенсивная терапия системной красной волчанки

Основные показания к применению пульс-терапии:

1. Активный люпус-нефрит (особенно с нефротическим синдромом, артериальной
   гипертензией, быстрым повышением уровня креатинина),
2. Острое тяжелое поражение ЦНС (менингоэнцефалит,
   энцефаломиелополирадикулоневрит, поперечный миелит),
3. Гематологический криз, глубокая тромбоцитопения,
4. Язвенно-некротический кожный васкулит,
5. Легочный васкулит,
6. Высокая активность болезни, резистентная к терапии.

Основной метод интенсивной терапии системной красной волчанки — пульс-терапия
— проводится метилпреднизолоном в дозе 500-1000 мг/сут внутривенно.

Дозы менее 1000 мг метилпреднизолона в сутки применяются при повышенном риске
по-бочных явлений — у пожилых больных, при наличии высокой артериальной
гипертензии, выраженной сердечной недостаточности и др.

Реже используется дексаметазон в средней дозе 100-150 мг в сутки по различным
схемам.

Целесообразно применение следующих схем:

1. Ежемесячное введение 1000 мг метилпреднизолона в течение 1 года,
2. Комбинированная (с добавлением 1000 мг циклофосфана) пульс-терапия, как
   трехдневная, так и программная в течение года.

Наиболее распространенные методики интенсивной терапии:

1. Классическая пульс-терапия по 1000 мг метилпреднизолона в сутки
   внутривенно капельно в течение 3 последовательных дней (3000 мг на курс),
2. Введение в/в уменьшенных доз метилпреднизолона (250-500 мг/сут) до
   достижения суммарной дозы около 3000 мг на курс,
3. Ежемесячное введение внутривенно 1000 мг метилпреднизолона в течение 6-12
   месяцев,
4. Комбинированная пульс-терапия в/в 1000 мг метилпреднизолона 3 дня подряд +
   1000 мг циклофосфана в 1-й или 2-й день (метилпреднизолон и циклофосфан
   вводятся последовательно),
5. Ежемесячное в/в введение 1000 мг метилпреднизолона + 1000 циклофосфана в
   течение 12 месяцев,
6. Ежемесячное в/в введение 1000 мг циклофосфана в течение 12 месяцев.

Снижать дозу перорального преднизолона непосредственно после проведения
пульс-терапии глюкокортикостероидами не рекомендуется (возможен временный
синдром отмены).

Дополнительные методы патогенетической терапии СКВ

Плазмаферез является методом выбора при острых состояниях и крайне высокой
активности болезни, резистентности к терапии. Плазмаферез проводится курсом по
3-6 процедур через день или 2 раза в неделю, а также программно — 1 раз в месяц
ежемесячно в течение года и более и во избежание синдрома «рикошета» всегда
сочетается с последующим в/в введением глюкокортикоидов и циклофосфана.

Синхронная интенсивная терапия: проведение плазмафереза курсом (3-6 процедур) с
последующей комбинированной пульс-терапией с глюкокортикоидами и циклофосфаном.

Сразу после первой процедуры плазмафереза производится последовательное введение
1000 мг метилпреднизолона и 1000 мг циклофосфана, после повторных сеансов
плазмафереза при курсовом лечении вводят в/в только метилпреднизолон в дозе
500-1000 мг.

Синхронная интенсивная терапия также может проводится ежемесячно в течение 12
месяцев и более.

Внутривенное введение иммуноглобулина (сандоглобулин, иммуноглобулин человека
нормальный):

1. Блокада FC-рецепторов и FC-зависимого синтеза аутоантител,
2. Антиидиотипическая активность,
3. Модуляция активности Т-лимфоцитов и синтеза цитокинов,
4. Изменение структуры и растворимости циркулирующих иммунных комплексов.

Применение иммуноглобулинов внутривенно — метод выбора при выраженной стойкой
тромбоцитопении, при резистентности к терапии люпус-нефрита. Рекомендуется
введение препарата в дозе 400-500 мг/кг в сутки в течение 3-5 последовательных
дней. затем 1 раз в месяц в течение 6-12 месяцев.

Циклоспорин А — механизм действия при СКВ связан с ингибицией синтеза
интерферона-альфа и способен подавлять экспрессию лиганда CD40 на мембране
Т-лимфоцитов.

При СКВ применяют невысокие дозы циклоспорина А (менее 5 мг/кг/сут, чаще 2-2,5
мг/кг/сут). Показаны эффективность при люпуснефрите (выраженный
антипротеинурический эффект), тромбоцитопении. анемии и лейкопении, кожных
проявлениях СКВ, рефрактерном к терапии полисерозите и артрите. На фоне терапии
циклоспорином А снижается уровень антикардиолипиновых и антитромбоцитарных
антител.

Циклоспорин А — альтернативный препарат второго ряда при
непереносимости и неэффективности глюкокортикостероидов и цитостатиков.
Циклоспорин А можно назначать при беременности.

Миофетил Микофелат (Селлсепт) — селективный иммуносупрессант.
Активное соединение — микофенольная кислота — неконкурентный ингибитор фермента,
лимитирующего скорость синтеза гуазиновых нуклеатидов, проявляет
цитостатическую, а не цитотоксическую активность.

Более выраженный антипролиферативный эффект в отношении Т-, и В-лимфоцитов,
обладает антипролиферативным действием в отношении мезангиальных клеток почек,
подавляет образование антител.

У больных СКВ с поражением почек — альтернатива азатиоприну и циклофосфану при
лучшей своей переносимости.

«Биологические агенты» — антиидиотипические моноклональные антитела,
внутривенный иммуноглобулин, моноклональные антитела к ИЛ-10.

Аутологичная трансплантация стволовых клеток.