Профилактика тромбозов и тромбоэмболий при терапевтических и хирургических заболеваниях

А.М. Шилов, М.В. Мельник, И.Л. Сиротина

Тромбоэмболизм в его современной трактовке – это заболевание,
характеризующееся тромбообразованием на стенке вен или артерий с сужением или
«закупоркой» их просвета в результате роста тромба или перемещения его
фрагментов дистальнее кровотока.

Тромбообразование играет ключевую роль в развитии различных
сердечно–сосудистых осложнений. В патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС),
мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения
органов и тканей значительное место занимают воспалительные и
атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы,
замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и
нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов
различной этиологии происходит формирование тромба и как следствие – критическое
сужение просвета сосудов или его полное закрытие. В нарушениях реологических
параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играет
определяющую роль.

При воспалительном и атеросклеротическом повреждении эндотелия сосудов
различной локализации отмечены регионарные и системные изменения коагуляционного
потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и
адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов, активации плазменных
коагуляционных факторов (фибриноген, фибринстабилизирующий фактор, появление
фибрин–мономерных комплексов), что ведет к истощению активности антикоагулянтных
компонентов крови и угнетению фибринолиза.

Современное лечение и профилактика сердечно–сосудистых осложнений невозможны
без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом
которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе
тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия
высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин,
гликопротеидные рецепторы – IIIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии.

Эти процессы (макро– и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при
дестабилизации коронарного кровотока – остром коронарном синдроме (ОКС), включая
инфаркт миокарда (ИМ). В основе
макро– и микротромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегационную
активность тромбоцитов и эритроцитов – наличие ускоренного, турбулентного тока
крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует
повреждению эндотелия и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов
агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с
субэндотелиальным слоем, в частности, с главным стимулятором адгезии –
коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов
(агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ,
серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) – продуктом метаболизма
арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних
биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны
тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием
АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов – образование тромбоцитарных конгломератов в плазме
крови происходит под действием ГП рецепторов IIIa/IIb, в результате образования
фибриновых мостиков между тромбоцитами.
Адгезия – прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов
контролируется фактором Виллибранта (fWb).

Таким образом, активация тромбоцитов – ключевой момент в патогенезе
сердечно–сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений
кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды),
поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.
В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе
разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия
эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных
препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии,
вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед ацетилсалициловой
кислотой (АСК), неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон,
простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов
тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь.
Вторая группа – составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: АСК,
тиенопиридины (клопидогрел, тиклопидин) и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для
внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) [4,7,8,9,11].

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет.
Начиная с 80–х годов, АСК активно вошла в клиническую практику при лечении
острого коронарного синдрома (ОКС). Проведено
несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS–2), которые убедительно
продемонстрировали способность АСК снизить риск развития острого инфаркта
миокарда (ОИМ) и острой коронарной смерти на 41–70% [3,4,11]. Однако в ряде
независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PRISM PLUS)
было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до
развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUSпри применении АСК
частота ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7–му дню наблюдения
составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% – среди лиц,
принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый
парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г.) отнести
АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [9,15]. Механизм действия
ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 3: АСК ингибирует
циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в
метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант
тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор)
[2,4].

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые
отличают ее от других антиагрегантных препаратов и обусловливают уникальность.
АСК влияет на образование фибрина через подавление образования тромбина и
функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена).
Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через
высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина [1,3].

Наиболее перспективным в профилактике и лечении тромбозов является
использование тиенопиридинов в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, что и
является предметом обсуждения данной работы.
Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных
эффектов, которые снижают их терапевтичесий эффект, поэтому в настоящее время
группа тиенопиридинов – синергистов АСК представляет интерес для практической
медицины [5,6,7].

Клопидогрел относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным
антитромботическим действием, его действие начинается с 2–4–го часа от начала
лечения и достигает максимума к концу 2–3 дня
лечения. Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов
показали, что препараты высоко эффективны только in vivo[4.11].

В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибирует только вторую фазу
агрегации тромбоцитов, индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы –
агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов,
вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие
от ацетилсалициловой кислоты)они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты
и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные
препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в
больших дозах (АСК до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что
косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов.

Кроме всего перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость)
эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции,
что подтверждено в наших исследованиях – увеличение электрофоретической
подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут;
одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы
[6,7].
В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения
тиенопиридинов при различных сердечно–сосудистых патологиях: ОКС, инсульт
головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и
диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в
сочетании с АСК, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных
препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение [3,11].

В исследованиях CATS(Canadian–American Ticlopidin Stady), куда были включены
результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца)
тромбоэмболические инсульты, было продемонстрировано уменьшение риска развития
ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2% [11,19].

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с
сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские
исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687
пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по
стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75–100 мг АСК в сутки. В обеих
группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38–40%, с
одновременным улучшением периферического кровотока [11,15].

По данным исследования TASS(Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было
выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в
сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС,
эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных
эффектов: риск развития инсультов в группе тиклопидина был на 24% меньше в
первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов, принимавших АСК[3,5,8,19].

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным с точки зрения
эффективности и стоимости препаратов является использование тиенопиридинов в
виде монотерапии или в сочетании с АСК (100 мг в сутки), так как они являются
мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а
следовательно, эффективными антитромботическими средствами, применяющимися в
кардиологической практике.
Основной клинической проблемой применения АСК, помимо риска кровотечений
(особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно–кишечного
тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно–язвенного гастрита.
Эрозивно–язвенные изменения слизистой желудочно–кишечного тракта на
фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в
кардиологической практике – общеизвестный факт [12,13,14,20].

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие
клиницисты считали применение кишечно–растворимых форм ацетилсалициловой
кислоты. Однако согласно результатам последних исследований отмечено образование
эрозий и язв желудка даже при применении АСК, покрытого кишечно–растворимой
оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и
антацидов только после отмены этих форм АСК [1,3].

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого
кишечника, вызванные АСК и другими нестероидными противовоспалительными
препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения
хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной
кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной
кишки [16,17,18] Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой
кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов. Наиболее
характерными были: диафрагмоподобные стриктуры – синдром обструкции тонкого
кишечника и аспирин–индуцированная энтеропатия – синдром, характеризующийся
кишечными кровотечениями, потерей белка и мальабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных
препаратов бывают духа типов:

I – поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные
язвы–эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II – поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации прдивертикулезе,
обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно–кишечного тракта при
назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены. В настоящее время, по
данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечно–растворимых форм
ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи
создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов,
способных защитить желудочно–кишечный тракт от повреждающего воздействия
пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин–индуцированные осложнения в слизистой желудочно–кишечного тракта
диктуют его отмену и назначение цитопротекторов – антацидов. В ряде клинических
и экспериментальных исследований показано, что антациды способны эффективно
лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке
желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было
продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через
стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение
простагландинов в слизистой желудка – основной механизм эрозивно–язвенного
процесса, вызванного применением АСК), усиление секреции бикарбонатов и
увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат Кардиомагнил (Nycomed),который
представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных
и безопасных дозах – 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом – гидроокисью
магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых
препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в
том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды
реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и
рядом других положительных эффектов: снижают протеолитическую активность
желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение
рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные
кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно–кишечного
тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее
быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является
чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном
лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно–кишечного
тракта: терапевтические концентрации АСК в плазме крови достигаются через 15–20
минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования
показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнилане влияет на скорость
всасывания ацетилсалициловой кислоты [1,3].

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэмболий, являющихся ключевым
моментом в развитии сердечно–сосудистых патологий (острый коронарный синдром,
острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии,
поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов
является определяющим направлением в лечении больных в терапевтической и
хирургической практике. Тиенопиридины (в частности, клопидогрел),
ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а
их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением
терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Кардиомагнил – первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант)
и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и
диспептическое действие АСК, что позволяет рекомендовать его в широкую практику
лечения и профилактики сердечно–сосудистых катастроф.

Оставить комментарий