Магний при патологии беременности и родов


О.П. Алексеева, А.В. Клеменов, О.И. Гусева, профессор О.Н.
Ткачева, профессор Л.Е. Мурашко

Нижегородская государственная медицинская академия
Нижегородский Военно-медицинский институт
МГМСУ им. Н.А. Семашко
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

Магний – важнейший микроэлемент, являющийся регулятором разнообразных
биохимических и физиологических реакций. Будучи ко–фактором множества ферментов
и физиологическим антагонистом кальция, магний участвует в осуществлении
энергетических процессов, активизации обмена веществ (включая гликолиз и синтез
белка), обеспечении процессов возбуждения в нервных клетках и сокращения гладкой
и поперечно–полосатой мускулатуры. Указанные свойства определяют широкое
применение магния для лечения и профилактики патологии беременных.

Как известно, при беременности суточная потребность в магнии возрастает
не менее чем в полтора раза
, что обусловлено синтетическими запросами
организмов матери и плода. Потребность организма беременной женщины в магнии
нередко превышает его поступление, что позволяет рассматривать беременность, как
состояние физиологической гипомагниемии [77]. При этом дефицит магния сопряжен с
широким спектром осложнений беременности, родов и патологии плода:
преждевременной родовой деятельностью, повышенной частотой гестозов, нарушением
развития плода и рядом других.

К настоящему времени проведено немало исследований по изучению обмена магния
при нормальной и патологической беременности, эффективности заместительного
лечения им при патологии беременности и родов. И хотя доказательный уровень этих
работ разный, а результаты нередко противоречивы, они заслуживают несомненного
внимания. Целью настоящего обзора является попытка объединить многочисленные
сведения о разнообразных сторонах применения препаратов магния в акушерской
практике.

В одном из самых крупных мета–анализов, обобщившем результаты шести
исследований, в которых участвовали 2637 беременных женщин, показано
благоприятное влияние магния на течение беременности и развитие плода. В
сравнении с плацебо пероральное применение препаратов магния, начиная с 25
недели беременности, приводило к значительному снижению частоты преждевременных
(до 37–й недели беременности) родов [43]. У женщин, получавших препараты магния,
отмечена более низкая потребность в госпитализации во время беременности [3,38].
Случаи рождения детей с низким (до 2000–2500 г) весом были также реже в группе
женщин, получавших подобное лечение. Однако в наиболее качественно проведенном
исследовании с участием 400 женщин [79] не было отмечено эффекта добавок магния
на уровень АД, частоту преэклампсии или других исходов беременности.

Одним из признанных направлений применения магния при беременности является
ведение преждевременных родов

. Существуют значительные различия в
диффузии ионов магния через плодные оболочки при преждевременных и нормальных
родах. Снижение содержания ионизированного магния приводит к повышению тонуса
миометрия и лежит в основе преждевременных родов [45]. Токолитическая активность
магния объясняется конкурентным антагонизмом с кальцием и способностью
блокировать медленные кальциевые каналы, что приводит к ослаблению сокращений
матки [61]. В эксперименте на изолированных волокнах миометрия было показано,
что магнезии сульфат (МС) уменьшает частоту спонтанных сокращений миометрия без
влияния на их амплитуду [40].

В качестве токолитических препаратов наряду с МС применяются симпатомиметики,
антагонисты кальция, анестетики и ряд других препаратов. Многие исследователи
рекомендуют использование МС в качестве первой линии токолитической терапии
[41,58] (однако с такой позицией согласны не все), предпочтение также отдается
антагонисту кальция нифедипину [31] или кеторолаку [75].

При сравнении материнского и фетального риска, побочных эффектов и профиля
безопасности МС показал преимущества перед симпатомиметиками [41], однако в
других исследованиях результаты оказались противоположными [80] или
сопоставимыми [49]. В ряде работ оценивалась токолитическая активность МС и
донаторов оксида азота (нитратов): спазмолитическая активность МС оказалась выше
[24,57]. Мета–анализ 5 рандомизированных контролируемых исследований,
объединивших наблюдения за 466 женщинами, не нашел достаточных оснований для
рекомендаций по назначению нитроглицерина в качестве рутинного токолитика [19].

Однако не во всех исследованиях терапия магнием продемонстрировала
эффективность в предотвращении преждевременных родов. В двух небольших
американских рандомизированных контролируемых исследованиях [67,68] предпринималась попытка уточнить эффективность магния в предотвращении
преждевременных родов у женщин, уже перенесших эпизод преждевременной родовой
деятельности. В них не было получено статистически значимой разницы в частоте
преждевременных родов, а также потребности в повторной материнской
госпитализации, пери– или неонатальной смертности при лечении магнием в
сравнении другими видами лечения или отсутствием такового.

Мета–анализ 23 исследований (из которых достаточно качественными были
признаны только 9), включивших более 2000 женщин, дал основание сделать вывод,
что МС неэффективен в отсрочке или предотвращении преждевременных родов, а его
использование ассоциировано с повышением детской смертности [16]. Сделан вывод о
необходимости дальнейших, более крупных и качественных исследований для
серьезной оценки заболеваемости и смертности, а также сравнения разных режимов
введения препарата.

Особое место в перечне показаний для лечения препаратами магния занимает
эклампсия
– тяжелое полиорганное расстройство неизвестной этиологии.
Эклампсии принадлежит третье место среди причин материнской смертности после
кровотечений и инфекции [51]. Патогенез эклампсии сложен и включает такие
звенья, как эндотелиальная дисфункция, нарушение реологических свойств крови,
генерализованная вазоконстрикция. Действие магния при эклампсии
многогранно:
за счет подавления синтеза тромбоксана A2 и
антагонизма с кальцием магний вызывает дилатацию сосудов, улучшая не только
маточно–плацентарно–плодовое, но и церебральное кровообращение [7,46,84].
Придается значение способности магния повышать уровень кальцитонина в сыворотке
крови – известно, что концентрации кальцитонина и паратиреоидного гормона
снижаются у женщин с преэклампсией [32].

Применение МС при эклампсии и тяжелой преэклампсии ассоциировано со
значительным снижением материнской смертности [74]. В известном
рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании MAGPIE
лечение МС наполовину уменьшало риск развития эклампсии [50]. При этом не было
зафиксировано существенных побочных реакций. Показано, что при преэклампсии
применение МС значительно уменьшает риск развития эклампсии [14,83].

В большом количестве исследований оценивалась эффективность магния в
профилактике и лечении эклампсии в сравнении с другими антиконвульсантами (диазепам,
фенитоин, литический коктейль). Во многих из них продемонстрирован приоритет МС,
как препарата выбора [51,64,83].

В пяти исследованиях, включивших наблюдения за 1236 женщинами
[2,15,21,22,78], сравнивалась противосудорожная активность МС и диазепама. Было
показано, что МС ведет к значимому снижению частоты случаев судорог, отмечено
также более выраженное снижение материнской смертности.

Два аналогичных небольших исследования (199 женщин с эклампсией) были
посвящены сравнению лечебного действия МС и литических смесей [9,37]. МС
оказался более эффективным в предотвращении повторных судорожных припадков и в
меньшей степени угнетал дыхательную функцию. Сделан вывод о том, что МС
является антиконвульсантом выбора у женщин с эклампсией
. По сравнению с
литическими коктейлями МС эффективнее устранял также случаи продолжающихся
судорог, кроме того, при его использовании реже наблюдались случаи перинатальной
смертности [72].

Сходные результаты были получены при сравнении противосудорожной активности
МС и производного гидантоина – фенитоина. Известны четыре исследования,
посвященные этой проблеме и обобщившие результаты наблюдения над 823 женщинами с
эклампсией [18,20,26,59]. Применение МС ассоциировалось с более значительным
снижением частоты эпизодов судорожного синдрома, в среднем в каждом восьмом
случае рецидив судорог был предотвращен. Отмечены также снижение риска
пневмонии, потребности в искусственной вентиляции легких и реанимационных
мероприятиях. В группе получавших лечение МС наблюдалась более благоприятная
тенденция в показателях материнской смертности, но различия не были
статистически достоверными. Однако в других наблюдениях при сравнении МС и
фенитоина не было отмечено разницы ни в состоянии матери, ни в перинатальных
исходах [73].

МС показал свои преимущества и в сравнении с антагонистами кальция. На
материале многоцентрового рандомизированного исследования, включившего 1650
женщин с тяжелой эклампсией, он оказался более эффективен, чем нимодипин [7].
Однако при тяжелой преэклампсии нимодипин в большей степени улучшал мозговое
кровообращение, нежели МС [6]. Кроме того, считается, что нужны более веские
доказательства преимуществ МС в случаях «мягкой» преэклампсии [85].

Применение магния в качестве антиконвульсанта оказывается оправданным и еще в
одной акушерской ситуации – при лечении судорог ног у беременных. Препараты
магния эффективно устраняют указанные проявления [69]. Мета–анализ 5
плацебо–контролируемых исследований, включивших наблюдения за 352 женщинами,
подтвердил эффективность цитрата или лактата магния, назначаемого дважды в день
[86].

Кроме ведения больных с преэклампсией и эклампсией, препараты магния широко
используется и при изолированной гипертензии беременных. Известно, что низкий
уровень внутриклеточного магния может способствовать развитию артериальной
гипертонии у беременных [1,42,63]. Установлена связь между уровнем магния в
эритроцитах и величиной АД в III триместре беременности [17]. Хотя к препаратам
для лечения артериальной гипертонии МС не относится, по гипотензивной активности
он оказался сопоставимым с метилдопой [70].

Наряду с двумя основными подходами к применению магния в акушерской практике
– в качестве токолитика и для профилактики эклампсии – весьма
перспективным является использования магния в качестве нейропротектора
.
Перинатальное повреждение мозга у плода обычно развивается при остром нарушении
маточного или плодового кровообращения. Универсальной реакцией плода на тяжелую
гипоксию является активизация симпато–адреналовой системы и централизация
кровообращения, а затем (при сохраняющейся асфиксии) – падение сердечного
выброса и степени мозговой перфузии. В ответ на острую гипоксию в мозге
происходят торможение окислительного фосфорилирования и нарушение ионного
градиента с массивным поступлением кальция внутрь клетки. Избыток
внутриклеточного кальция ведет к повреждению нервных клеток, острому дефициту
энергетических запасов клетки и почти полному прекращению биосинтеза белка в
мозге [8]. Во время реперфузии возможна вторая волна повреждения нейронов за
счет постишемического высвобождения окислительных радикалов, синтеза оксида
азота, воспалительной реакции. В числе эффективных мероприятий при ишемии
головного мозга – применение препаратов магния. Нейропротективный эффект магния
был доказан в эксперименте, он связан с подавлением апоптоза нейронов [71]. В
ряде клинических исследований отмечена способность МС защищать мозг и у
новорожденных [8,52].

Однако в исследовании [29] назначение магния не снижало риск развития
церебрального паралича у детей, родившихся преждевременно от матерей без
преэклампсии, а полученные данные [10] говорят о том, что защитный эффект
отмечен лишь у детей с низким весом. Исследование MagNET
(Magnesium and Neurologic Endpoints Trial), целью которого являлось уточнение
нейропротективного эффекта МС, было досрочно прекращено из–за возрастания
показателя детской смертности [53].

Изучались и другие аспекты влияния магнезиальной терапии на состояние
эмбриона, плода и новорожденного. Показано, что дородовое назначение МС не было
связано с повышением заболеваемости и смертности новорожденных [23,25], в т.ч. и
преждевременно родившихся [28]. В клинических исследованиях и экспериментах на
животных установлено, что дефицит магния при беременности может выступать
причиной задержки внутриутробного развития плода [81], ухудшения выживаемости
потомства [11]. В то же время не нашла подтверждения гипотеза о связи синдрома
внезапной смерти младенцев (до года жизни) с дефицитом магния у грудных детей.

При этом имеется некоторое количество настораживающих исследований и
клинических наблюдений, в которых установлена связь между перинатальным
назначением МС и повышенным риском развития кровоизлияний в желудочки мозга [55] и почечной дисфункции [60] у новорожденных. Требует объяснения установленный в
рандомизированном исследовании более высокий уровень магния в сыворотке
пуповинной крови у новорожденных с повышенной смертностью и другими
неблагоприятными исходами при рождении (послеродовый паралич, кровоизлияния в
желудочки мозга, околожелудочковая лейкомалация) [54]. Дети, рожденные от
матерей, получавших МС, имели при рождении более низкий балл по шкале Апгар
[66]. Правда, указанные осложнения чаще отмечалось у плода или новорожденного с
низким (700–1249 г) весом [76]. Неблагоприятное влияние МС на состояние плода
обусловлено подавлением паратгормона у новорожденного [65], нарушением
внутрисердечной и периферической гемодинамики [39], токсическим действием
препарата на плод [36], стимуляцией апоптоза в плаценте [30], развитием
синусовой брадикардии и снижением вариабельности сердечного ритма [13,33,34].
Накопленные наблюдения об отрицательном влиянии терапии магнием на плод и
новорожденного позволили ряду авторов ставить вопрос об ограничении применения
МС как токолитика [62].

Побочные эффекты терапии магнием проявляются и со стороны организма матери. В
числе неблагоприятных исходов ятрогенной гипермагнеземии у беременных описаны
случаи делирия [27], галактореи [48], миопатии с повышением уровня
креатинфосфокиназы [44], брадикардии [35] и даже остановки сердца и дыхания,
развившейся во время кесарева сечения [56].

Указанные обстоятельства заставляют многочисленных исследователей обращаться
к вопросу об оптимизации лечения магнием, и в первую очередь – о минимально
эффективных дозах препарата. Как клинический, так и токсический эффекты МС тесно
связаны с его плазменной концентрацией. Лечение экламптических судорог обычно
достигается при уровне магния 1,8–3,0 ммоль/л. Первые признаки токсичности для
матери проявляются при концентрации 3,5–5 ммоль/л, паралич дыхания – 5–6,5 ммоль/л,
нарушение сердечной проводимости – более 7,5 ммоль/л, остановка сердца – более
12,5 ммоль/л [47]. В качестве клинических признаков, позволяющих своевременно
оценить наступление токсического эффекта, используются частота дыхания, диурез и
состояние сухожильных рефлексов.

Традиционное дозирование МС в качестве антиконвульсанта предусматривает
применение нагрузочной дозы в 4 г в/в и 10 г в/м с последующим назначением либо
5 г в/м каждые 4 часа, либо поддерживающей в/в инфузии 1–2 г/час. Вместе с тем
есть данные об эффективности и более низких доз препарата. В частности, в
исследовании [5] половина стандартной поддерживающей дозы МС оказалась
достаточной для предупреждения судорог, а смертность при этом уменьшилась с 16
до 8% [4]. Закономерно, что пациентки, получавшие низкие поддерживающие дозы МС
(2 г/час), имели меньшую частоту побочных эффектов по сравнению с теми, кто
получал 5 г/ч [82].

Таким образом, к настоящему времени накоплено большое количество данных о
возможностях применения препаратов магния в акушерской практике. Магний –
жизненно необходимый микроэлемент
, и его дефицит сопряжен с
патологическим течением беременности и неблагоприятными исходами в отношении
матери, плода и новорожденного. Применение препаратов магния оправдано при
угрозе прерывания беременности и преждевременных родах, при лечении и
профилактике поздних гестозов, повреждении мозга у плода. В то же время следует
признать, что по многим аспектам применения магния в акушерской практике не
достигнут консенсус, и далеко не все существующие практические рекомендации
подтверждены с позиций доказательной медицины. Для прояснения нерешенных
вопросов необходимы дальнейшие качественные научные исследования.

Оставить комментарий