Ановуляция

Овуляторный цикл.

Увеличение секреции ФСГ передним гипофизом вследствие исчезновения
перед и во время менструации отрицательного обратного влияния эстрогенов,
прогестерона, ингибина.

Переход от микросреды фолликула, определяемой преобладанием действия андрогенов,
к среде с преобладанием действия эстрогенов (ароматизация андрогенов).

Совместное действие ФСГ и активина ведёт к образованию на клетках гранулёзы
рецепторов ЛГ, необходимых для последующей овуляции и лютеинизации.

Процесс овуляции:

  • быстрый рост уровня эстрадиола в крови и реакция по типу положительной
    обратной связи на уровне переднего гипофиза
  • выброс в середине менструального цикла ЛГ
  • выход яйцеклетки из яичника и образования жёлтого тела

Подъём прогестерона, следующий за овуляцией, и вторичный рост уровня
эстрадиола определяют 14-дневную лютеиновую фазу, характеризующуюся низкими
уровнями ФСГ и ЛГ.

Деградация жёлтого тела, сопровождающаяся падением уровня гормонов, даёт
возможность новому росту уровня ФСГ, чем начинается новый цикл.

Ингибин и активин – пептиды с противоположным действием, содержащиеся не только
в яичнике, но во многих клетках, связанных с процессами роста и дифференцировки.
В яичниках ингибин и активин управляют изменениями рецепторов в фолликуле,
необходимыми для его роста и функционирования. Активин, вырабатываемый
гранулёзными клетками незрелого фолликула, усиливает действие ФСГ на процессы
ароматизации и образование рецепторов к гонадотропинам и угнетает синтез
андрогенов тека-клетками. В зрелых гранулёзных клетках активин необходим для
предупреждения преждевременной лютеинизации и продукции прогестерона.

Ингибин, продукция которого гранулёзными клетками фолликула (и снижение
выработки активина) в позднюю фолликулярную фазу цикла стимулирует синтез
андрогенов в тека-клетках в ответ на действие ЛГ и инсулиноподобного фактора
роста-II (IGF-II), обеспечивая субстрат для ещё большей продукции эстрогенов в
клетках гранулёзы.

Причины:

 

1. Центральные нарушения: — ось ГТ-ГФ не способна отвечать на
соответствующие сигналы, даже при полной их адекватности и своевременности.

  • Опухоли ГФ (см. раздел I)
  • Гиперпролактинемия (см. раздел I)
  • Нарушение функции гипоталамуса (см. раздел I): отсутствие полноценной
    пульсирующей секреции ГтРГ (стресс, беспокойство, пограничная анорексия,
    быстрая потеря веса)

2. Нарушение сигналов обратной связи:

А. Уровень Э2 не снижается достаточно низко чтобы вызвать должный ответ ФСГ
для начальной стимуляции роста фолликула:

  • Постоянная секреция эстрогенов
  • Беременность
  • Опухоль яичника или надпочечника
  • Нарушение распада и выведения эстрогенов
  • Заболевания щитовидной железы (гипо-, гипертиреоидизм) и печени
  • Неполовые источники эстрогенов
  • Психологический и физический стресс увеличивают секрецию надпочечниками
    предшественников Э
  • Жировая ткань способна к конверсии андростендиона в Э

В. Уровень Э2 может быть недостаточным для положительного стимулирующего
эффекта, вызывающего овуляторный пик ЛГ:

  • Неполноценность фолликула у женщин в перименопаузе
  • Нарушение ответа фолликула на ГТ (резистентность яичника, перименопауза)

3. Факторы внутри яичника, определяющие овуляцию.

Фолликул может остановиться в росте или не овулировать, если любой из
нижеследующих процессов будет слабо выражен или отсутствовать, что возможно при
инфекционном процессе, эндометриозе, ввиду качественных или количественных
изменений рецепторов к гормонам (нечувствительность яичников), вследствие
недостаточного биологического эффекта при неправильном строении молекул
гонадотропинов (гетерогенность гликопептидных гормонов).

  • Выбор доминантного фолликула (5-7 день цикла), и последующий значительный
    рост периферического уровня Э2
  • Секреция доминантным фолликулом Э2 угнетает выделение ФСГ.
  • IGF-II, вырабатываемый в тека-клетках в ответ на стимуляцию
    гонадотропинами, усиливает стимуляцию ЛГ продукции андрогенов в тека-клетках.
  • IGF-II стимулирует пролиферацию гранулёзных клеток, процессы ароматизации
    и синтез прогестерона.
  • ФСГ, блокируя синтез связывающего белка, усиливает действие IGF-II.
  • ФСГ стимулирует выработку ингибина и активина гранулёзными клетками.
  • Активин усиливает действие ФСГ, образование его рецепторов.
  • Ингибин усиливает стимулирующее действие ЛГ на синтез андрогенов в
    тека-ткани, обеспечивая наличие субстрата для ароматизации в Э в гранулёзных
    клетках.
  • Рост Э2 в середине цикла через положительную обратную связь обеспечивает
    рост секреции ЛГ.
  • Действие Э вызывает изменения в молекуле гонадотропинов, повышая
    биологическую активность ЛГ.
  • Ингибин, секретируемый гранулёзными клетками под влиянием ФСГ, прямо
    угнетают его секрецию ГФ.
  • ФСГ вызывает образование на гранулёзных клетках рецепторов к ЛГ.

4. Концентрация андрогенов в фолликуле.

  • Андрогены в низких концентрациях усиливают процесс ароматизации,
    вызываемый ФСГ, и выработку Э.
  • При высокой концентрации А блокируют процесс ароматизации и образование
    рецепторов к ЛГ под воздействием ФСГ, возникновение доминантного фолликула,
    вызывают атрезию фолликула.

5. Избыточная масса тела.

  • Повышение периферической ароматизации А в Э.
  • Снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), приводит к
    увеличению концентрации свободного Э2 и тестостерона.
  • Увеличение уровня инсулина стимулирует выработку А стромой яичников.

Нормализация веса устраняет все нарушения!

Выяснение причины.

А. Редкая ситуация Этиология ановуляции определяется
единственным фактором: опухоль гипофиза, анорексия, дисгенезия гонад,
гиперпролактинемия, ожирение.

В. Типичная ситуация. Точную причину ановуляции выяснить
невозможно.

Следует отметить:

  • исходы ановуляции предсказуемы, доступны контролю и коррекции;
  • диагноз формулируется только на основании клинических признаков;
  • специфического критерия ановуляции не существует;
  • рутинное определение содержания ФСГ и ЛГ не показано (20-40% пациентов
    имеют нормальный уровень ЛГ);
  • рутинное УЗИ не показано;

Клиническая картина зависит от степени сохранности функции
яичников и может выглядеть как:

  • аменорея
  • гирсутизм
  • дисфункциональные маточные кровотечения
  • гиперплазия эндометрия и рак эндометрия
  • заболевания молочных желёз
  • бесплодие, требующее стимуляции овуляции
  • поликистозные яичники (ПКЯ)

Поликистозные яичники

Следует запомнить:

  1. Женщины с олигоменореей, гирсутизмом и ожирением, у которых определяются
    увеличенные поликистозные яичники, представляют примеры крайней степени
    проявления синдрома.
  2. Целесообразно избегать термина “синдром поликистозных яичников”.
    Необходимо рассматривать это состояние, как стойкую ановуляцию, имеющую
    множество причин и клинических проявлений.
  3. Важно распознавать и исключать такие специфические состояния, как
    гиперплазия надпочечников, синдром Кушинга, гиперпролактинемия, опухоль,
    синтезирующая андрогены.
  4. Характерные признаки поликистозных яичников возникают при любой
    длительности ановуляции.
  5. Сколько причин ановуляции, столько и причин поликистозных яичников.
  6. ПКЯ являются результатом функциональных расстройств, а не следствием
    специфического центрального или локального дефекта.
  7. Ультрасонографические признаки, типичные для ПКЯ, имеют от 8 до 25%
    нормальных женщин: увеличенное число фолликулов, часто расположенных в виде
    ожерелья, увеличенные в объёме яичники, в основном за счёт увеличения стромы.
    Даже женщины, принимающие гормональные контрацептивы, могут иметь подобную
    ультразвуковую картину яичников (14%).
  8. Большинство женщин с ультразвуковой картиной ПКЯ эндокринологически
    нормальны.
  9. УЗИ не является необходимым для диагностики ПКЯ.

Особенности гормонального статуса связаны с постоянным ростом
новых фолликулов, не доходящих до полного “созревания” и овуляции, что приводит
к накоплению фолликулярной ткани на различных этапах своего развития.

  • Относительное “постоянство” уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) и половых
    стероидов (Э2).
  • Уровень Э2 соответствует ранней фолликулярной фазе. В крови повышен
    уровень эстрона вследствие периферической конверсии повышенных концентраций
    андростендиона в эстрон.
  • Концентрация ЛГ превышает норму, уровень ФСГ низкий или по нижней границе
    нормы.
  • Рост амплитуды и частоты пиков ЛГ, повышение его биологической активности.

Причины:

— отсутствие действия прогестерона уменьшает угнетающее влияние опиоидов на
гипоталамус

— повышение уровня циркулирующих эстрогенов (свободный Э2, эстрон) приводит к
росту чувствительности ГТ и ГФ

  • Повышенное, под воздействием ЛГ, содержание в крови андрогенов,
    синтезируемых в яичниках: тестостерона, андростендиона,
    17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона (ДЭА), и, синтезируемого в
    надпочечниках дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС).

Следствия:

— блокада процессов ароматизации и синтеза Э в фолликуле;

— ускорение атрезии фолликула, поддерживающее стойкую ановуляцию.

  • Снижение наполовину содержания белка, связывающего половые стероиды (SHBG)
    вследствие угнетения его синтеза в печени тестостероном и инсулином.

Следствия:
— повышение уровня свободного Э2 без повышения секреции;
— повышение уровня свободного тестостерона в 2 раза.

  • Прогестероновая проба положительна

Выводы:

  1. ПКЯ являются результатом формирования порочного круга: повышенный уровень
    ЛГ — рост продукции А – конверсия А вне яичников на фоне снижения SHBG – рост
    уровня Э, начало которому могут положить многие обстоятельства.
  2. Функциональные нарушения в любой точке менструального цикла ведут к одному
    результату: ПКЯ.
  3. ПКЯ являются симптомом, а не заболеванием.
  4. Увеличение яичников не является главным признаком заболевания и может не
    учитываться при постановке диагноза, а пациентов с увеличенными яичниками
    следует рассматривать как длительно болеющих, с максимально выраженными
    морфологическими признаками стойкой ановуляции.
  5. Не существует специфического патофизиологического дефекта:
  • реакция ГТ-ГФ не нарушена, и полностью соответствует постоянно повышенному
    уровню Э;
  • существующие изменения в физиологии являются функциональными нарушениями,
    связанными с накоплением и увеличением продукции А вследствие отсутствия
    овуляции;
  • развитие ПКЯ может быть следствием: продукции А вне яичника, опухоли
    яичника, выделяющей А, или введения А извне (транссексуалы);
  • при ПКЯ обратимо блокирована секреция ФСГ, и не существует дефекта энзима,
    определяющего синтез стероидов.

6. Успех лечения определяется изменением соотношения ФСГ/андрогены:

  • вариант А — увеличить секрецию ФСГ: лечение кломифеном;
  • вариант Б — снизить уровень андрогенов: клиновидная резекция,
    преодолевающая блок активности гранулёзных клеток андрогенами.

7. Возможна cпонтанная овуляция. Так как предвидеть овуляцию невозможно,
следует рассмотреть необходимость контрацепции.

8. Возможна наследственная основа заболевания:

  • у родственников пациентов с ановуляцией, гиперандрогенией и ПКЯ
    наблюдается повышенная частота гиперинсулинемии у женщин и раннего облысения у
    мужчин;
  • у пациентов с ановуляцией и ПКЯ найден специфический локус на гене
    инсулина;
  • аутосомно-доминантный тип наследования позволяет прогнозировать, что до
    50% матерей и сестёр в семье пациента могут иметь это же расстройство.

Резистентность к инсулину.

1. Связь между повышением устойчивости к инсулину и ПКЯ является
общепризнанной (См. Приложение 5).

2. Врождённые причины гиперинсулинемии и гиперандрогении являются редкостью:

  • “синдром типа А” — следствие мутации гена рецепторов инсулина, что ведёт к
    снижению числа рецепторов в тканях-мишенях
  • “синдромом типа В”- наличие аутоантител к рецепторам

3. Устойчивость тканей к инсулину при ПКЯ связано с фосфорилированием в
рецепторе инсулина серина вместо тирозина, что блокирует транспорт глюкозы

4. Нарушение действия инсулина касается только транспорта глюкозы, но другие
его биологические свойства не меняются: стимуляция синтеза А в надпочечниках и
яичниках

5. При высоких концентрациях инсулин связывается с рецепторами
инсулиноподобного фактора роста (IGF) I типа, активация которых повышает
чувствительность тека-клеток, вырабатывающих андрогены, к действию ЛГ

6. Свойства инсулина, которые увеличивают гиперандрогению:

  • блокада синтеза в печени SHBG независимо от влияния половых стероидов
  • блокада синтеза в печени протеина, связывающего IGF, что приводит к
    повышению его содержания в системе циркуляции и местной активности в яичниках
    (см. “Причины”, П. 3)

7. Разные причины устойчивости к действию инсулина дают одинаковую
клиническую симптоматику

8. Роль ожирения:

  • Мужской или центральный тип ожирения (преимущественное накопление жира на
    животе, в органах брюшной полости и соотношение окружностей талии и бедра
    более 0,85), указывающий на устойчивость к инсулину и увеличение продукции А,
    приводит к появлению факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний:
    гипертензии, повышению уровня холестерина с неблагоприятным изменением его
    состава.
  • Cочетание повышенной секреции андрогенов и резистентности к инсулину
    встречается у женщин с ановуляцией как при наличии ожирения, так и без него.
  • Оба состояния: ановуляция с ПКЯ и ожирение сопровождаются резистентностью
    к инсулину, а сочетание этих состояний усугубляет имеющиеся расстройства
    метаболизма.

Гипертекоз

Скопления лютеинизированных клеток, напоминающих тека-клетки, рассеянные в
строме яичника. Гистологическая картина гипертекоза не отличается от ПКЯ.

Особенности:

клинически более выражена андрогенизация;

  • более низкий уровнем ЛГ, что связано с блокадой более высоким содержанием
    тестостерона действия Э на уровне ГТ-ГФ;
  • выраженность гипертекоза пропорциональна степени резистентности к
    инсулину, так как инсулин стимулирует пролиферацию интерстициальных
    тека-клеток;
  • гипертекоз следует рассматривать, как проявление всё того же состояния
    стойкой ановуляции, но большей интенсивности.

 

Возможности медикаментозного лечения:

Метформин повышает чувствительность к инсулину и, в основном,
значительно снижает глюконеогенез (синтез глюкозы печенью). Приём метформина
женщинами с ожирением и ПКЯ в дозе 500 мг трижды в день.

  • уменьшает гиперинсулинемию;
  • базальную и стимулированную секрецию ЛГ;
  • содержание свободного тестостерона;
  • восстанавливает овуляцию и способствует наступлению беременности;
  • увеличивает эффект применения кломифена (до 90%);
  • снижает массу тела.

Клинические следствия стойкой ановуляции

  1. Бесплодие.
  2. Нарушение менструального цикла от аменореи (50%) до дисфункциональных
    маточных кровотечений (30%).
  3. Появление гирсутизма (70%), облысения, угрей.
  4. Повышенный риск рака эндометрия (в 3 раза) и молочной железы. Внимание!
    Вне зависимости от возраста, у пациентов с длительной ановуляцией
    целесообразна биопсия эндометрия.
  5. Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний.
  6. Повышенный в 5 раз риск сахарного диабета (при резистентности к инсулину):
    возраст появления признаков заболевания на 30 лет меньше, чем в популяции.
  7. Проявления акромегалии (при резистентности к инсулину).

Лечение ановуляции:

Цель лечения

  1. Снизить продукцию и уровень А в системе циркуляции.
  2. Защитить эндометрий от постоянного воздействия Э.
  3. Поддерживать образ жизни, ведущий к снижению веса тела.
  4. Снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.
  5. Устранить гиперинсулинемию, повышающую риск сердечно-сосудистых
    заболеваний и сахарного диабета.
  6. Стимуляция овуляции для достижения беременности.

Методы лечения:

Женщина желает забеременеть:

Необходима стимуляция овуляции кломифеном, при неэффективности — клиновидная
резекция яичников или применение ГТ. При наступлении беременности у пациента с
ПКЯ существует повышенный риск самопроизвольного выкидыша.

Пациентка не желает быть беременной:

1. Гестагены назначаются с целью предупредить гиперплазию и атипию эндометрия:
МПА по 5-10 мг ежедневно в течение 10 дней каждого месяца. У молодых женщин с
ановуляцией подобное назначение гестагенов может осложниться спонтанной
овуляцией и кровотечение начнётся в иное время, чем ожидаемое кровотечение
отмены.

2. При необходимости надёжной контрацепции более подходящим является
назначение низкодозированных КОК.

  • периодическое ежемесячное применение гестагенов не оказывает существенного
    влияния на продукцию А в ПКЯ;
  • подавление КОК продукции А в яичниках улучшает липидный состав крови, что
    ещё более выражено при одновременном назначении антиандрогенов (флутамид);
  • низкодозированные КОК оказывают минимальное влияние на обмен углеводов, и
    для большинства женщин с гиперинсулинемией и гиперандрогенией их приём имеет
    лечебное действие, а изменения в обмене инсулина и глюкозы рассматриваются,
    как не имеющие клинического значения.

3. Агонисты ГтРГ назначаются пациентам, устойчивым к лечению КОК.

4. У женщин с ожирением главным является снижение массы тела:

  • значительное повышение частоты овуляции и беременности;
  • улучшение менструальной функции;
  • снижение уровня инсулина и свободного тестостерона;
  • критерий успешного лечения: индекс массы тела менее 27 и окружность талии
    менее 90 см;
  • снижение массы тела на 5-10% существенно снижает риск сердечно-сосудистых
    заболеваний.
Оставить комментарий