Гормональные препараты в практике детского гинеколога

Е.В. Уварова
НЦ АГ и П РАМН, Москва

• В каких случаях назначаются гормональные препараты в детской гинекологии?

• Какие классы гормональных препаратов используются?
• Какие гестагены предпочтительнее у детей и подростков?

Врачи многих специальностей убеждены в том, что применение гормональных
препаратов детьми и подростками чаще вредит, нежели приносит пользу их
формирующемуся организму.

Однако существенную долю в патологии становления репродуктивной системы у
девочек младше 8 лет составляют преждевременное половое созревание, гипотиреоз и
врожденная гиперплазия коры надпочечников. Среди гинекологических заболеваний
периода полового созревания преобладают нарушения менструального цикла. В
последние годы возросло число обращений к детскому гинекологу по поводу задержки
полового развития, гипоменструального синдрома (редких менструаций или
аменореи), сохраняется высокая частота ювенильных маточных кровотечений. Более
того, почти каждая третья современная девушка страдает гирсутизмом и таким
проявлением гиперандрогении, как повышенная сальность кожи и юношеские угри. В
последние годы возросла частота выявления эндомефиоза гениталий, функциональных
кист яичников и синдрома формирующихся поликистозных яичников.

В терапии отмеченных заболеваний патогенетически оправданная роль принадлежит
гормональным препаратам и лекарственным соединениям антигормонального действия.

В соответствии с основными классами гормональных соединений, применяемых
детскими гинекологами, современная фармакопея предлагает аналоги пептидных
гормонов гипоталамуса, гонадотропные гипофизарные гормоны и множество
препаратов, содержащих женские половые стероиды.

Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в настоящее время представляют
собой наиболее эффективные лекарственные препараты для лечения как истинного,
так и полной формы ложного преждевременного полового созревания (ППР).

Синтетические аналоги ГнРГ, обладающие более высоким сродством с рецепторами
ГнРГ, оказались более устойчивыми к разрушению рецепторных пептидаз, чем их
эндогенный прототип. Такое свойство обеспечило увеличение продолжительности
соединения гонадотропин-рилизинг гормона с его рецептором, благодаря чему
препараты получили второе название — агонисты.

Из представленных на российском фармацевтическом рынке аналогов ГнРГ для
лечения ППР применяются диферелин, декапептил, бусерелин и золадекс.

Однократное введение аналога ГнРГ вызывает выраженную активацию секреторной
деятельности гонадотрофов, проявляющуюся в мощном выбросе гонадотропинов (ЛГ и
ФСГ), что используется при проведении пробы с ГнРГ.

Повторные введения синтетического аналога-агониста ГнРГ или применение его в
депо-форме вследствие достаточно крепкой связи ГнРГ и рецептора приводят к
быстрой потере чувствительности клеток к стимулам, то есть к их десенсетизации.
Спустя неделю после начала лечения заметно снижается продукция гонадотропинов,
что в конечном итоге ведет к снижению активности яичников, падению уровня
половых стероидов и регрессу вторичных половых признаков.

Не менее ценным свойством аналогов-агонистов ГнРГ является торможение
линейного роста при достоверном уменьшении темпов созревания костной системы.

Следует подчеркнуть высокую эффективность применения аналогов ГнРГ не только
у девочек с ППР, но и у девушек с наружным и внутренним генитальным
эндометриозом.

Внедрение агонистов ГнРГ в практику позволило существенно ограничить
применение таких препаратов, как даназол и его аналоги и неместран (гестринон).
Эти препараты обладают выраженным антиэстрогенным действием.

Среди препаратов, блокирующих функциональную активность репродуктивной
системы, детский гинеколог чаще всего назначает комбинированные оральные
контрацептивы.

С учетом прогестагенного компонента КОК для удобства подразделяют по
поколениям, хронометрируя их с момента первого синтеза. В начале 60-х годов из
С-19-нортестостерона растительного происхождения были синтезированы прогестагены
первого поколения (норэтинодрел, этинодиола диацетат и норэтиндрона ацетат). Эти
вещества прогестагенной природы обладали заметными андрогенными свойствами.

Появление в 80-е годы дериватов, химически близких к левоноргестрелу, но
имеющих лишь минимальное остаточное сродство с рецепторами андрогенов,
ознаменовало начало производства КОК последнего, третьего поколения (дезогестрел,
гестоден, норгестимат, диеногест). Эти вещества обладают более выраженными
прогестероноподобными свойствами, что позволило существенно снизить дозу
прогестагена, необходимую для подавления овуляции.

Преимущества КОК, содержащих прогестагены третьего поколения, заключаются в
минимизации их влияния на углеводный обмен и резистентность к инсулину, на
холестериново-липопротеиновый профиль крови, а также на систему гемостаза.

Преимущества микродозных КОК заключаются в снижении риска эстрогенозависимых
побочных эффектов (тошнота, задержка жидкости, нагрубание молочных желез,
головные боли), отсутствии клинически значимого влияния на свертываемость крови.

Использование КОК противопоказано беременным (во избежание риска развития
врожденных пороков ЦНС у плода или самопроизвольного выкидыша) и кормящим грудью
юным женщинам в сроки до 6 недель после родов. Противопоказанием является
наличие любой тяжелой соматической патологии в стадии суб- и декомпенсации,
сахарного диабета с выраженными сосудистыми осложнениями, мигрени с очаговой
неврологической симптоматикой, острого вирусного гепатита, заболеваний клапанов
сердца с осложненным течением. Противопоказаниями к приему КОК служат также
тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, декомпенсированный
цирроз и опухоли печени, инфаркт, инсульт (как в настоящее время, так и в
анамнезе), длительная иммобилизация после хирургических операций.

Особенностью организма подростков являются, как правило, умеренная
эстрогенная насыщенность, высокая чувствительность рецепторного аппарата
органов-мишеней и относительный дефицит прогестерона.

Альтернативой КОК могут служить препараты, содержащие только прогестагенный
компонент. Среди них наиболее часто назначаются прогестерон в виде масляных
инъекций 1%-ного и 2,5%-ного раствора, норэтистерон (норколут, примолют-нор) и
дидрогестерон (дюфастон). Последний заслуживает особого внимания, так как
выгодно выделяется среди перечисленных препаратов минимальным количеством
побочных реакций при высокой эффективности.

По сравнению с натуральным прогестероном дюфастон (дидрогестерон) имеет
немаловажное преимущество, а именно: предсказуемую биоактивность после приема
внутрь. Молекула дидрогестерона отличается от природного прогестерона иным
расположением в пространстве атома водорода и одной из метильных групп (поэтому
его называют также ретропрогестероном). Но именно эти различия обеспечивают
высокую активность препарата в таблетированной форме. Он хорошо абсорбируется,
после перорального приема максимальная концентрация его в крови достигается
через 0,5-2,5 часа.

Достоинством препарата является выраженный прогестероновый эффект,
обеспечивающий полноценную секреторную трансформацию эндометрия, при отсутствии
блокирующего действия на овуляторный выброс гонадотропинов даже при приеме
препарата в 21-дневном режиме, но в суточной дозе не более 20 мг. Дюфастон не
обладает эстрогенным, андрогенным, анаболическим эффектом, минералокортикоидной
и глюкокортикоидной активностью, полностью лишен тимолитического действия.
Тормозящее действие прогестерона на сократительную активность миофибрилл
обусловливает уменьшение или исчезновение болезненных маточных сокращений.
Дюфастон сохраняет положительный эффект эстрогенов на метаболизм углеводов,
содержание белка и белковых фракций, уровень липидов крови, метаболизм костной
ткани. Более того, препарат не влияет на тромбоцитарную агрегацию, активность
факторов коагуляции и систему фибринолиза, не оказывает отрицательного влияния
на функцию печени, не обладает термогенным эффектом.

Следует также отметить, что выраженное прогестероновое действие дюфастона
подтверждается его воздействием на ЦНС. Анализ характера электрической
активности свидетельствует о преимущественном стимулирующем воздействии данного
препарата на норадренергические структуры головного мозга. Применение дюфастона
сопровождается седативным эффектом с появлением у ряда больных сонливости, что
обусловлено агонистическим действием препарата на ГАМК, сходным с
бензодиазепинами и барбитуратами

Показаниями к назначению дюфастона у девушек являются дисменорея, ювенильные
маточные кровотечения, нарушение ритма менструаций вследствие ановуляции и НЛФ,
предменструальный синдром, гиперпластические процессы эндометрия, эндометриоз
гениталий, угроза невынашивания беременности, задержка полового созревания (в
составе заместительной гормональной терапии).

Главным компонентом заместительной гормональной терапии (ЗГТ) являются
аналоги натуральной молекулы эстрадиола (Е2), представленные в
эстерифицированной (эстрадиола валерат) или микронизированной (17?-эстрадиол)
форме, а также эстрона (E1) или эстриола (Е3).

Широкое внедрение препаратов, содержащих натуральные эстрогены, позволило
существенно изменить традиционные представления не только гинекологов, но и
врачей других специальностей о методах коррекции состояний, связанных с
выпадением функции яичников. Детские гинекологи вынуждены назначать подобные
препараты больным с задержкой полового развития при гипогонадотропной аменорее
вследствие врожденного или приобретенного необратимого дефицита гонадотропных
гормонов либо при гипергонадотропной аменорее в результате дисгенезии гонад,
после удаления, лекарственного, аутоиммунного или лучевого поражения
фолликулярного аппарата яичников. Временным показанием к назначению ЗГТ является
гипофункция яичников на фоне хронического воспаления внутренних гениталий,
возникшая у девочек 15-18 лет.

Препараты, содержащие эстрадиол или эстрон в изолированном варианте,
применяются в целях остановки ювенильного маточного кровотечения у девочек с его
гипоэстрогенными проявлениями. Применение эстриола является важным компонентом
лечения сращений (синехий) малых половых губ, дискератозов и крауроза вульвы,
восстановления нормобиоценоза влагалища у девушек с выключением функции
яичников. Эстрогенная терапия незаменима для успешного формирования или
поддержания женского фенотипа у больных с отсутствующей маткой (полная форма
тестикулярной феминизации или неполная маскулинизация у особей с генетически
мужским полом после удаления матки с придатками у девочек).

После появления первой менструации моновоздействие эстрогенами заменяется
комбинированными препаратами для ЗГТ, содержащими эстрогены и прогестагены в так
называемом секвенциальном режиме. Добавление прогестагенного компонента во
вторую фазу условного 21- или 28-дневного цикла приема эстрадиола необходимо для
нейтрализации или устранения нежелательного пролиферативного воздействия
эстрогенов на интактную матку и молочные железы.

В настоящее время фармацевтический рынок России имеет в ассортименте
разнообразные секвенциальные препараты для ЗГТ. Дивина и дивитрен содержат в
качестве прогестагенного компонента медроксипрогестерона ацетат, климонорм и
циклопрогинова — левоноргестрел, климен — ципротерона ацетат с выраженными
антиандрогенными свойствами, фемостон — дидрогестерон, трисеквенс — норэтистерон.

Применение натуральных эстрогенов в составе ЗГТ у больных с выпадением
функции яичников позволяет оперативно ликвидировать не только психологический
дискомфорт за счет быстрого развития вторичных половых признаков и увеличения
роста, но и ликвидировать проблему будущего абсолютного бесплодия, своевременно
подготовив пациенток к донации яйцеклетки.

Следует отметить, что в ряде случаев детским и подростковым гинекологам
приходится назначать препараты, содержащие гормоны надпочечников и щитовидной
железы.

В частности, при врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН),
обнаруженной у девочек с ППР, или у девушек с прогрессирующим гирсутизмом,
детские и подростковые гинекологи вправе назначить коррекцию состояния с помощью
глюкокортикоидов(преднизолон, дексаметазон, метипред). Однако подобным больным,
как правило, необходимо также наблюдение детского эндокринолога. Аналогичное
решение вопроса требуется при выявлении ведущей роли патологии щитовидной железы
в генезе ППР, задержки полового развития или нарушений менструального цикла.

На основании приведенных данных становится очевидным, что детские и
подростковые гинекологи имеют широкие возможности гормональной и
антигормональной коррекции нарушений становления репродуктивной системы будущей
женщины. Очень важно своевременно и разумно выбрать те или иные препараты с
учетом конкретных целей и возраста юных больных.

Оставить комментарий