Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции


Академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин,
к.м.н. М.Ю. Надинская, к.м.н. А.О. Буеверов

ММА имени И.М. Сеченова

Для печеночной энцефалопатии (ПЭ) характерны нарушения сознания, изменение
личности, расстройство интеллекта и речи. В тяжелых случаях наступает кома и
смерть больного. ПЭ представляет собой комплекс потенциально обратимых
нервно-психических нарушений, возникающих как следствие острой или хронической
печеночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови.

Патогенез

Большинство исследователей сходятся на том, что накопленные на сегодняшний
день знания о патогенезе ПЭ наиболее полно отражает гипотеза, согласно которой
эндогенные нейротоксины и аминокислотный дисбаланс, возникающие в результате
недостаточности клеток печени и/или портосистемного шунтирования крови, приводят
к отеку и функциональным нарушениям астроглии. Вследствие этого изменяется
проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), активность ионных каналов,
нарушаются нейротрансмиссия и обеспечение нейронов макроэргическими соединениями.
Эти изменения лежат в основе клинических проявлений ПЭ.

Среди эндогенных нейротоксинов ведущее место отводится аммиаку. В норме в
организме постоянно поддерживается равновесие между его образованием и
обезвреживанием. Важнейшими органами, где образуется аммиак, являются: толстая
кишка — в результате гидролиза белка и мочевины кишечной микрофлорой; скелетная
мускулатура — пропорционально физической нагрузке; почки — продукция аммиака
существенно повышается при гиперкалиемии; тонкая кишка — при распаде глутамина.

Обезвреживание аммиака осуществляется посредством двух основных механизмов:
синтеза мочевины в печени и образования глутамина. Связывание аммиака с
образованием мочевины происходит в орнитиновом цикле преимущественно в
перипортальных гепатоцитах, при этом функционирование цикла поддерживается
высокой активностью глутаминазы в последних и постоянным притоком аммиака по
воротной вене.

Синтез глутамина не является специфичным для печени; глутаминсинтетаза
содержится также в мышцах и астроцитах головного мозга. В печени глутамин
синтезируется небольшой популяцией перивенозных гепатоцитов, причем реакция
может протекать при невысокой концентрации аммиака.

Гипераммониемия при болезнях печени связана со снижением синтеза в ней
мочевины и глутамина, а также с портосистемным шунтированием крови. Аммиак в
неионизированной форме (1-3% от общего количества аммиака крови) легко проникает
через ГЭБ, стимулируя транспорт ароматических аминокислот в головной мозг,
вследствие чего усиливается синтез ложных нейротрансмиттеров и серотонина.
Подтверждение участия аммиака в патогенезе ПЭ основано на многочисленных
фактах:

аммиакпродуцирующие вещества (белки, аминокислоты) могут вызывать ПЭ у
больных циррозом, а ограничение этих веществ в пище уменьшает или полностью
устраняет проявления ПЭ

врожденные дефекты синтеза мочевины, терапия глутаминазой или аспарагиназой,
а также синдром Рейя сопровождаются гипераммониемией и вызывают нейропсихическую
симптоматику, сходную с таковой при ПЭ

между степенью ПЭ и концентрацией аммиака в крови показана прямая, хотя и не
жесткая зависимость

степень ПЭ и концентрация глутамина в ликворе, отражающая содержание аммиака
в головном мозге, коррелируют между собой.

Помимо аммиака, к нейротоксинам, участвующим в патогенезе ПЭ, относятся
меркаптаны, коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, фенолы, образующиеся из
соответствующих субстратов под воздействием кишечных бактерий. Механизмы их
действия сходны и связываются с торможением нейрональной Na+,K+-АТФазы и
увеличением транспорта ароматических аминокислот в головной мозг. Коротко- и
среднецепочечные жирные кислоты, кроме того, тормозят синтез мочевины в печени,
чем способствуют гипераммониемии.

Аминокислотный дисбаланс при хронических болезнях печени, особенно при
развитии портокавальных анастомозов, характеризуется повышением концентрации
ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана) и снижением
уровня аминокислот с разветвленной боковой цепью (валина, лейцина, изолейцина).
Так как все эти аминокислоты конкурируют между собой за одни и те же
транспортные системы, обладающие большим сродством к ароматическим аминокислотам,
высокая концентрация последних в крови ведет к их избыточному поступлению в
головной мозг. Как указывалось выше, транспорту ароматических аминокислот через
ГЭБ способствует повышенная концентрация неионизированного аммиака. Фенилаланин
в высокой концентрации тормозит тирозин-3-монооксигеназу — фермент, необходимый
для синтеза дофамина. Это приводит к образованию так называемых ложных
нейротрансмиттеров, таких как b-фенилэтаноламин и октопамин, структурно подобных,
но существенно менее активных веществ, чем норадреналин и дофамин, что
закономерно нарушает синаптическую передачу.

Наконец, имеются указания на роль в патогенезе ПЭ тормозного
нейротрансмиттера g-аминомасляной кислоты (ГАМК) кишечного происхождения,
избыточное поступление которой в головной мозг в условиях отека астроглии также
приводит к усилению нервно-психических нарушений, характерных для ПЭ.

Важно отметить, что четкая связь между концентрациями каждого из
перечисленных метаболитов, участвующих в патогенезе ПЭ, и степенью тяжести
энцефалопатии не установлена. Таким образом, ПЭ представляется как
результат комплексного воздействия и взаимного усиления нескольких факторов:

эндогенных нейротоксинов, среди которых ведущее значение имеет аммиак,
аминокислотного дисбаланса и изменения функциональной активности
нейротрансмиттеров и их рецепторов.

Клиническая картина

Различают эндогенную и экзогенную формы ПЭ. Первая наблюдается, как правило,
при заболеваниях, сопровождающихся фульминантной печеночной недостаточностью,
имеет острейшее течение и плохой прогноз. Вторая форма превалирует при
хронических заболеваниях печени, сопровождающихся формированием портокавальных
анастомозов (обычно при циррозе) и по форме течения может быть острой,
хронической или ремиттирующей. У большей части больных появление ПЭ, особенно
острое, возникает под воздействием разрешающих факторов, к которым относятся:

желудочно-кишечное кровотечение

инфекция

прием седативных препаратов и транквилизаторов

массивная диуретическая терапия

прием алкоголя

избыточное употребление животных белков

хирургическое наложение портокавального шунта

другое хирургическое вмешательство

массивный парацентез.

Классификация ПЭ по степени тяжести приведена в таблице.


Необходимо подчеркнуть особую важность своевременного распознавания и лечения
латентной ПЭ, которая выявляется у 30-70% больных циррозом. Несмотря на
отсутствие у этой категории пациентов явной клинической симптоматики, ее
появление сопряжено с нарушением способности к точным движениям, ослаблением
реакции и внимания в ситуациях, когда эти качества особенно необходимы (вождение
автомобиля, работа на конвейере и т.д.).

Диагностика

Диагноз ПЭ основывается прежде всего на клинических данных, что, однако,
практически неосуществимо у больных с латентной стадией. Для объективизации
психоневрологических изменений при ПЭ 0-2 стадии уже несколько десятилетий
применяются различные психометрические тесты, значение которых приоритетно в
диагностике латентной ПЭ. Наибольшее распространение получили тест связи
чисел и тест линии
. Простота использования и оценки, наряду с
незначительными материальными затратами, обеспечивает их широкое применение в
клинической практике.

Из инструментальных методов диагностики ПЭ применяется
электроэнцефалография
(ЭЭГ), которая позволяет зафиксировать замедление
a-ритма на ранних стадиях и появление d- и q-активности на более поздних.
Использование (в порядке убывания чувствительности) методов определения
зрительных, соматосенсорных и слуховых вызванных потенциалов дает возможность
значительно повысить чувствительность ЭЭГ, особенно у больных с латентной ПЭ. В
последние годы увеличивается количество работ, посвященных применению
магнитно-резонансной спектроскопии
в диагностике латентной ПЭ.

Лечение

Лечение ПЭ включает:

устранение разрешающих факторов (см. выше)

диетические мероприятия

медикаментозную терапию.

Рекомендации по диете включают в первую очередь ограничение белка до 1
г на 1 кг массы тела
. При острой ПЭ суточное потребление белка должно
быть ограничено более резко — до 20-30 г, с последующим увеличением при
улучшениии состояния на 10 г каждые 3 дня. У некоторых больных наблюдается
белковая интолерантность, проявляющаяся в значительном ухудшении клинических и
психометрических данных при увеличении пероральной белковой нагрузки. Такие
пациенты нуждаются в энтеральном или парентеральном введении аминокислот с
разветвленной боковой цепью, дозы которых подбираются индивидуально, составляяя
в среднем 0,25 г на кг массы тела в день. Адекватная энергетическая поддержка (не
менее 1500 ккал в день) обеспечивается за счет увеличения содержания в пище
легкоусвояемых углеводов.

С целью уменьшения образования аммиака в кишечнике применяется
лактулоза
— синтетический дисахарид, расщепляющийся в толстой кишке на
молочную и уксусную кислоты, снижающие рН кишки и подавляющие жизнедеятельность
аммониегенных бактерий, а также снижающие абсорбцию аммиака. Доза препарата
подбирается индивидуально и составляет 30-120 мл в сутки. При невозможности
перорального применения лактулозы назначаются клизмы из расчета 300 мл сиропа на
700 мл воды 2 раза в день.

Для подавления аммониегенной флоры в настоящее время предпочтение отдается
антибактериальным препаратам с минимальными побочными эффектами —
ципрофлоксацину
и рифаксимину, назначаемым в средних
терапевтических дозах на протяжении 5-7 дней.

Доминирующие значение гипераммониемии в патогенезе ПЭ служит патогенетическим
обоснованием для назначения препаратов, усиливающих обезвреживание аммиака в
печени. Среди них наибольшее распространение получил L-орнитин-L-аспартат
(Гепа-Мерц)
, гипоаммониемическое действие которого связано с несколькими
механизмами:

орнитин стимулирует активность карбамоилфосфатсинтетазы — основного фермента
синтеза мочевины — в перипортальных гепатоцитах

аспартат стимулирует глутаминсинтетазу в перивенозных гепатоцитах, мышцах и
головном мозге

орнитин и аспартат сами являются субстратами цикла синтеза мочевины.

Гепа-Мерц продемонстрировал свою эффективность в лечении различных стадий ПЭ
в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях. Препарат может
применяться как внутривенно, так и перорально. При внутривенном введении доза
составляет от 20 до 40 г в сутки (40 г разводится в 500 мл физиологического
раствора и вливается со скоростью 4-8 капель в минуту). Для перорального
применения средняя дозировка составляет 9 — 18 г в сутки. В исследовании Stauch
при лечении латентной ПЭ Гепа-Мерц оказался единственным препаратом,
продемонстрировавшим реальную клиническую эффективность, проявившуюся в
нормализации времени выполнения психометрических тестов и уровня аммиака в крови
на фоне двухнедельного курса терапии. При длительном применении (6-месячный курс
по 9 г в сутки перорально) препарат эффективно предотвращает рецидив ПЭ.

Бензоат натрия связывает аммиак с образованием гиппуровой кислоты и
активирует синтез глутамина в перивенозных гепатоцитах. Применяется
преимущественно в педиатрической практике для лечения врожденной гипераммониемии.

Антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил может
рассматриваться в качестве средства выбора лечения ПЭ, развившейся на фоне
применения бензодиазепинов и других седативных препаратов.

Тяжелая, прогрессирующая и резистентная к терапии ПЭ, а также ПЭ у больных с
фульминантной печеночной недостаточностью должна рассматриваться, как показание
к трансплантации печени.

Литература:

1. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия. Росс. ж.
гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998; 2: 25-32.

2. Conn H.O. The hepatic coma syndromes and lactulosa. Baltimore. 1979.

3. Ferenci P., Schafer D.F., Pappas S.C., Jones E.A. Inhibitory and exitatory
amino acid neurotransmitter in hepatic coma. In: G. Kleinberg, E. Deutch. New
aspects of clinical nutrition. Basel: Karger, 1983: 485-504.

4. Haussinger D., Maier K.-P. Hepatische Enzephalopathie. Thieme Verlag.
1996: 88.

5. Kaiser S., Gerok W., Haussinger D. Ammonia and glutamine metabolism in
human liver slices: new aspects in the pathogenesis of hyperammoniemia in
chronic liver diseases. Eur. J. Clin. Invest. 1988; 18: 535-42.

6. Kircheis G., Nilius R., Held C. et al. Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate
infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of
placebo-controlled, double-blind study. Hepatology. 1997; 6: 1351-60.

7. Stauch S., Rosch W. Ornithin-Aspartat in der Therapie der hepatischen
Enzephalopathie. Eine placebokontrollierte Doppelblindstudie. Kurz Behandlung
der hepatischen Enzephalopathie. PMI Verlag. 1992: 85-93.

8. Zieve L. Pathogenesis of hepatic encephalopathy. Metab. Brain Dis. 1987;
2: 147-165.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского
Медицинского Журнала.

Оставить комментарий