Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции

Академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин, к.м.н. М.Ю. Надинская, к.м.н. А.О. Буеверов ММА имени И.М. Сеченова

Для печеночной энцефалопатии (ПЭ) характерны нарушения сознания, изменение личности, расстройство интеллекта и речи. В тяжелых случаях наступает кома и смерть больного. ПЭ представляет собой комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, возникающих как следствие острой или хронической печеночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови.

Патогенез

Большинство исследователей сходятся на том, что накопленные на сегодняшний день знания о патогенезе ПЭ наиболее полно отражает гипотеза, согласно которой эндогенные нейротоксины и аминокислотный дисбаланс, возникающие в результате недостаточности клеток печени и/или портосистемного шунтирования крови, приводят к отеку и функциональным нарушениям астроглии.

Вследствие этого изменяется проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), активность ионных каналов, нарушаются нейротрансмиссия и обеспечение нейронов макроэргическими соединениями. Эти изменения лежат в основе клинических проявлений ПЭ.

Среди эндогенных нейротоксинов ведущее место отводится аммиаку. В норме в организме постоянно поддерживается равновесие между его образованием и обезвреживанием. Важнейшими органами, где образуется аммиак, являются: толстая кишка — в результате гидролиза белка и мочевины кишечной микрофлорой; скелетная мускулатура — пропорционально физической нагрузке; почки — продукция аммиака существенно повышается при гиперкалиемии; тонкая кишка — при распаде глутамина.

Обезвреживание аммиака осуществляется посредством двух основных механизмов: синтеза мочевины в печени и образования глутамина. Связывание аммиака с образованием мочевины происходит в орнитиновом цикле преимущественно в перипортальных гепатоцитах, при этом функционирование цикла поддерживается высокой активностью глутаминазы в последних и постоянным притоком аммиака по воротной вене.

Синтез глутамина не является специфичным для печени; глутаминсинтетаза содержится также в мышцах и астроцитах головного мозга. В печени глутамин синтезируется небольшой популяцией перивенозных гепатоцитов, причем реакция может протекать при невысокой концентрации аммиака.

Гипераммониемия при болезнях печени связана со снижением синтеза в ней мочевины и глутамина, а также с портосистемным шунтированием крови. Аммиак в неионизированной форме (1-3% от общего количества аммиака крови) легко проникает через ГЭБ, стимулируя транспорт ароматических аминокислот в головной мозг, вследствие чего усиливается синтез ложных нейротрансмиттеров и серотонина.

Подтверждение участия аммиака в патогенезе ПЭ основано на многочисленных фактах:

  • аммиакпродуцирующие вещества (белки, аминокислоты) могут вызывать ПЭ у больных циррозом, а ограничение этих веществ в пище уменьшает или полностью устраняет проявления ПЭ
  • врожденные дефекты синтеза мочевины, терапия глутаминазой или аспарагиназой, а также синдром Рейя сопровождаются гипераммониемией и вызывают нейропсихическую симптоматику, сходную с таковой при ПЭ
  • между степенью ПЭ и концентрацией аммиака в крови показана прямая, хотя и не жесткая зависимость
  • степень ПЭ и концентрация глутамина в ликворе, отражающая содержание аммиака в головном мозге, коррелируют между собой.

Помимо аммиака, к нейротоксинам, участвующим в патогенезе ПЭ, относятся меркаптаны, коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, фенолы, образующиеся из соответствующих субстратов под воздействием кишечных бактерий.

Механизмы их действия сходны и связываются с торможением нейрональной Na+,K+-АТФазы и увеличением транспорта ароматических аминокислот в головной мозг. Коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, кроме того, тормозят синтез мочевины в печени, чем способствуют гипераммониемии.

Аминокислотный дисбаланс при хронических болезнях печени, особенно при развитии портокавальных анастомозов, характеризуется повышением концентрации ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана) и снижением уровня аминокислот с разветвленной боковой цепью (валина, лейцина, изолейцина).

Так как все эти аминокислоты конкурируют между собой за одни и те же транспортные системы, обладающие большим сродством к ароматическим аминокислотам, высокая концентрация последних в крови ведет к их избыточному поступлению в головной мозг. Как указывалось выше, транспорту ароматических аминокислот через ГЭБ способствует повышенная концентрация неионизированного аммиака.

Фенилаланин в высокой концентрации тормозит тирозин-3-монооксигеназу — фермент, необходимый для синтеза дофамина. Это приводит к образованию так называемых ложных нейротрансмиттеров, таких как b-фенилэтаноламин и октопамин, структурно подобных, но существенно менее активных веществ, чем норадреналин и дофамин, что закономерно нарушает синаптическую передачу.

Наконец, имеются указания на роль в патогенезе ПЭ тормозного нейротрансмиттера g-аминомасляной кислоты (ГАМК) кишечного происхождения, избыточное поступление которой в головной мозг в условиях отека астроглии также приводит к усилению нервно-психических нарушений, характерных для ПЭ.

Важно отметить, что четкая связь между концентрациями каждого из перечисленных метаболитов, участвующих в патогенезе ПЭ, и степенью тяжести энцефалопатии не установлена. Таким образом, ПЭ представляется как результат комплексного воздействия и взаимного усиления нескольких факторов: эндогенных нейротоксинов, среди которых ведущее значение имеет аммиак, аминокислотного дисбаланса и изменения функциональной активности нейротрансмиттеров и их рецепторов.

Клиническая картина

Различают эндогенную и экзогенную формы ПЭ. Первая наблюдается, как правило, при заболеваниях, сопровождающихся фульминантной печеночной недостаточностью, имеет острейшее течение и плохой прогноз.



Вторая форма превалирует при хронических заболеваниях печени, сопровождающихся формированием портокавальных анастомозов (обычно при циррозе) и по форме течения может быть острой, хронической или ремиттирующей. У большей части больных появление ПЭ, особенно острое, возникает под воздействием разрешающих факторов, к которым относятся:

  • желудочно-кишечное кровотечение
  • инфекция
  • прием седативных препаратов и транквилизаторов
  • массивная диуретическая терапия
  • прием алкоголя
  • избыточное употребление животных белков
  • хирургическое наложение портокавального шунта
  • другое хирургическое вмешательство
  • массивный парацентез.

Классификация ПЭ по степени тяжести приведена в таблице.

Необходимо подчеркнуть особую важность своевременного распознавания и лечения латентной ПЭ, которая выявляется у 30-70% больных циррозом. Несмотря на отсутствие у этой категории пациентов явной клинической симптоматики, ее появление сопряжено с нарушением способности к точным движениям, ослаблением реакции и внимания в ситуациях, когда эти качества особенно необходимы (вождение автомобиля, работа на конвейере и т.д.).

Диагностика

Диагноз ПЭ основывается прежде всего на клинических данных, что, однако, практически неосуществимо у больных с латентной стадией. Для объективизации психоневрологических изменений при ПЭ 0-2 стадии уже несколько десятилетий применяются различные психометрические тесты, значение которых приоритетно в диагностике латентной ПЭ.

Наибольшее распространение получили тест связи чисел и тест линии. Простота использования и оценки, наряду с незначительными материальными затратами, обеспечивает их широкое применение в клинической практике.

Из инструментальных методов диагностики ПЭ применяется  электроэнцефалография (ЭЭГ), которая позволяет зафиксировать замедление a-ритма на ранних стадиях и появление d- и q-активности на более поздних.

Использование (в порядке убывания чувствительности) методов определения зрительных, соматосенсорных и слуховых вызванных потенциалов дает возможность значительно повысить чувствительность ЭЭГ, особенно у больных с латентной ПЭ. В последние годы увеличивается количество работ, посвященных применению  магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике латентной ПЭ.

Лечение

Лечение ПЭ включает:

  • устранение разрешающих факторов (см. выше)
  • диетические мероприятия
  • медикаментозную терапию.

Рекомендации по диете включают в первую очередь ограничение белка до 1 г на 1 кг массы тела. При острой ПЭ суточное потребление белка должно быть ограничено более резко — до 20-30 г, с последующим увеличением при улучшениии состояния на 10 г каждые 3 дня.

У некоторых больных наблюдается белковая интолерантность, проявляющаяся в значительном ухудшении клинических и психометрических данных при увеличении пероральной белковой нагрузки.

Такие пациенты нуждаются в энтеральном или парентеральном введении аминокислот с разветвленной боковой цепью, дозы которых подбираются индивидуально, составляяя в среднем 0,25 г на кг массы тела в день. Адекватная энергетическая поддержка (не менее 1500 ккал в день) обеспечивается за счет увеличения содержания в пище легкоусвояемых углеводов.

С целью уменьшения образования аммиака в кишечнике применяется  лактулоза — синтетический дисахарид, расщепляющийся в толстой кишке на молочную и уксусную кислоты, снижающие рН кишки и подавляющие жизнедеятельность аммониегенных бактерий, а также снижающие абсорбцию аммиака. Доза препарата подбирается индивидуально и составляет 30-120 мл в сутки. При невозможности перорального применения лактулозы назначаются клизмы из расчета 300 мл сиропа на 700 мл воды 2 раза в день.

Для подавления аммониегенной флоры в настоящее время предпочтение отдается антибактериальным препаратам с минимальными побочными эффектами —  ципрофлоксацину и рифаксимину, назначаемым в средних терапевтических дозах на протяжении 5-7 дней.

Доминирующие значение гипераммониемии в патогенезе ПЭ служит патогенетическим обоснованием для назначения препаратов, усиливающих обезвреживание аммиака в печени.

Среди них наибольшее распространение получил L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц), гипоаммониемическое действие которого связано с несколькими механизмами:

  • орнитин стимулирует активность карбамоилфосфатсинтетазы — основного фермента синтеза мочевины — в перипортальных гепатоцитах
  • аспартат стимулирует глутаминсинтетазу в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозге
  • орнитин и аспартат сами являются субстратами цикла синтеза мочевины.

Гепа-Мерц продемонстрировал свою эффективность в лечении различных стадий ПЭ в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях. Препарат может применяться как внутривенно, так и перорально. При внутривенном введении доза составляет от 20 до 40 г в сутки (40 г разводится в 500 мл физиологического раствора и вливается со скоростью 4-8 капель в минуту).

Для перорального применения средняя дозировка составляет 9 — 18 г в сутки. В исследовании Stauch при лечении латентной ПЭ Гепа-Мерц оказался единственным препаратом, продемонстрировавшим реальную клиническую эффективность, проявившуюся в нормализации времени выполнения психометрических тестов и уровня аммиака в крови на фоне двухнедельного курса терапии. При длительном применении (6-месячный курс по 9 г в сутки перорально) препарат эффективно предотвращает рецидив ПЭ.

Бензоат натрия связывает аммиак с образованием гиппуровой кислоты и активирует синтез глутамина в перивенозных гепатоцитах. Применяется преимущественно в педиатрической практике для лечения врожденной гипераммониемии.

Антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил может рассматриваться в качестве средства выбора лечения ПЭ, развившейся на фоне применения бензодиазепинов и других седативных препаратов.

Тяжелая, прогрессирующая и резистентная к терапии ПЭ, а также ПЭ у больных с фульминантной печеночной недостаточностью должна рассматриваться, как показание к трансплантации печени.